英夫利昔單抗治療克羅恩病療效預(yù)測因素分析

關(guān)幸求 吳慧華 江丹玲 陳文科 鄒 兵

北京大學(xué)深圳醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東深圳 518000

克羅恩病是一種慢性炎癥性肉芽腫疾病，口腔至肛門的各段消化道均可受累，多發(fā)的部位在回腸末端和臨近結(jié)腸，分布呈節(jié)段性。腹痛、腹瀉和體重下降是其主要臨床表現(xiàn)，常伴有發(fā)熱、疲乏等全身表現(xiàn)，局部表現(xiàn)為肛周膿腫或者瘺管，關(guān)節(jié)、口腔黏膜、皮膚、眼睛等也會受累[1]。發(fā)病年齡主要集中在18～35歲，青少年多發(fā)，男女患病率比較接近?？肆_恩病的治療目標(biāo)以誘導(dǎo)和維持緩解為主，預(yù)防并發(fā)癥，改善患者的生活質(zhì)量。黏膜愈合是治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，通常情況下預(yù)防復(fù)發(fā)主要通過藥物維持[2]?？肆_恩病的傳統(tǒng)治療藥物主要以氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑為主，但治療效果欠佳，近年來，英夫利昔單抗治療克羅恩病取得了很好的臨床效果。研究證實，英夫利昔單抗不僅能改善中重度活動性克羅恩病的癥狀，還提高了黏膜愈合率[3]。但英夫利昔單抗在治療克羅恩病的效果上也存在差異。本研究通過分析英夫利昔單抗治療克羅恩病的臨床效果，以期找到其影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年4月～2019年5月本院收治的75例克羅恩病患者作為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合世界胃腸病學(xué)組織和WHO推薦的克羅恩病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有對象國籍均為中國，漢族，所有患者未經(jīng)激素治療，年齡≥18歲，使用英夫利昔單抗治療達(dá)14周以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不齊全、合并其他感染性疾病以及嚴(yán)重肝腎功能不全者。男39例，女36例，所有患者均進(jìn)行過英夫利昔單抗治療，根據(jù)治療效果分為有效組和無效組，有效組40例，年齡18～48歲，平均（27.4±3.7）歲； 療程12～15周，平均（12.67±0.64）周。無效組35例，年齡18～45歲，平均（27.4±3.5）歲；療程10～14周，平均（11.39±0.78）周。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 所有患者入院后及治療后第14周，經(jīng)12h空腹于次日清晨抽取空腹靜脈血以及采集糞便，采用全自動血液分析儀（日本希森美康，型號：XE2100）檢測血常規(guī)，獲取白細(xì)胞（WBC）和血紅蛋白（Hb）資料；分離血清，采用免疫比濁法檢測血清清蛋白（Alb）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；紅細(xì)胞沉降率（ESR）采用魏氏法檢測；血球分析儀分析血小板（PLT）計數(shù)；酶聯(lián)免疫法檢測糞便鈣衛(wèi)蛋白（FC）。

1.2.2 治療方法 所有患者均采用常規(guī)、抗炎、營養(yǎng)等方式外聯(lián)合英夫利昔單抗進(jìn)行治療，英夫利昔單抗（Cilag AG，批準(zhǔn)文號 S20171001，100mg/瓶），使用劑量5mg/kg。首次給藥后，第2周、第6周給藥，以后每隔8周給藥，每次先靜脈滴注0.9%NaCl溶液，10min后換上英夫利昔單抗靜滴，直至輸液完畢。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)患者的治療效果，通過單、多因素分析確定英夫利昔單抗治療克羅恩病效果的影響因素。以克羅恩病疾病活動指數(shù)（CDAI）反映治療的有效性，CDAI是1970年克羅恩病國際協(xié)作組織制定作為克羅恩病的評分工具，因其簡單易用被廣泛應(yīng)用于臨床中，克羅恩病的臨床表現(xiàn)主要分為三個部分，腸內(nèi)、腸外以及全身表現(xiàn)，單一的某項指標(biāo)難以真實反映患者疾病的活動性，而CDAI評分能進(jìn)行加權(quán)評分。通過加權(quán)評分總和去評估疾病的活動度，根據(jù)分?jǐn)?shù)對患者進(jìn)行臨床活動度的評級。CDAI評分＜150分為緩解期；CDAI評分在150～220分為輕度活動期；CDAI評分在221～450分為中度活動期；CDAI評分＞450分為重度活動期。當(dāng)英夫利昔單抗治療克羅恩病的CDAI評分＜150即為有效[4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行處理分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，計量資料使用單因素方差分析找出相關(guān)因素，再采用多因素Logistic分析獲得英夫利昔單抗治療克羅恩病效果的影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療14周不同預(yù)后患者臨床及血液學(xué)檢查資料比較

單因素結(jié)果顯示：CDAI評分、血清ALB、CRP、ESR、PLT、FC是英夫利昔單抗治療克羅恩病效果的影響因素（P＜0.05）。見表1。

表1 治療14周不同預(yù)后患者臨床及血液學(xué)檢查資料比較

2.2 治療14周后兩組患者療效多因素分析

以英夫利昔單抗療效作為因變量，以患者的CDAI評分、血清ALB、CRP、ESR、PLT、FC 作為自變量進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：CDAI評分、血清CRP、ESR、FC是英夫利昔單抗治療克羅恩病療效的獨立影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 治療14周后兩組患者療效多因素分析

2.3 不同指標(biāo)對英夫利昔單抗治療克羅恩病有效性的評估能力分析

根據(jù)ROC曲線圖顯示，在英夫利昔單抗治療克羅恩病療效有效性的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度上，CRP以7.19mg/L為截斷值，敏感度65.00%（26/40），特異度 65.71%（23/35），準(zhǔn)確度 65.33%（49/75）；ESR以 14.09mm/h為 截 斷值，敏 感 度55.00%（22/40），特異度 54.28%（19/35），準(zhǔn)確度54.67%（41/75）；FC以 158.31μg/g為截斷值，敏感度77.50%（31/40），特異度 80.00%（28/35），準(zhǔn)確度78.67%（59/75）；三者聯(lián)合時，敏感度92.50%（37/40），特異度 88.57%（31/35），準(zhǔn)確度 90.67%（68/75）。ROC曲線見圖1。

圖1 不同指標(biāo)對英夫利昔單抗治療克羅恩病有效性的ROC曲線

3 討論

英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆的抗體，自從應(yīng)用以后第一個獲得的適應(yīng)證就是克羅恩病。英夫利昔單抗對克羅恩病患者的維持治療和誘導(dǎo)緩解均有明顯效果，對于克羅恩病患者手術(shù)后的序貫治療也是安全的，但部分患者在英夫利昔單抗治療克羅恩病的效果上存在差異[5-6]。本研究從英夫利昔單抗治療克羅恩病的效果入手，通過分析英夫利昔單抗治療克羅恩病的臨床資料，以期找出英夫利昔單抗治療克羅恩病效果的影響因素。

本研究結(jié)果顯示，影響英夫利昔單抗治療克羅恩病療效的因素較多，但CDAI評分、CRP、ESR是獨立影響因素?？肆_恩病的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、腹痛、腹瀉為主，部分嚴(yán)重患者會出現(xiàn)體重減輕、貧血、乏力等癥狀[7-8]。目前臨床上利用量表CDAI評分來評價疾病的活動度，實驗室檢查在診斷克羅恩病和療效觀察中有著非常重要的作用[9]。在臨床實踐中，通過實驗室檢查可以監(jiān)測疾病的嚴(yán)重程度，從而判斷預(yù)后，Alb、CRP、ESR、PLT等指標(biāo)在臨床中被廣泛使用，且易獲得，特別是CRP和ESR被用于檢測克羅恩病的活動度[10-11]。近年來ALB和PLT的作用也逐漸被重視，急性期克羅恩病患者的血小板數(shù)量普遍比正常人高，這是由于組織損傷和炎癥反應(yīng)激活了相關(guān)凝血途徑所引起的[12]。ALB可反映患者的肝功能情況和機(jī)體的營養(yǎng)水平。CRP是最常用的血清標(biāo)志物之一，機(jī)體受刺激后肝臟會產(chǎn)生反應(yīng)蛋白，在急性創(chuàng)傷和感染加劇時該指標(biāo)會升高[13]。ESR是指紅細(xì)胞沉降速度，很多疾病都會導(dǎo)致ESR加快，盡管其受各種因素影響，但仍作為炎癥反應(yīng)時的可靠標(biāo)志物[14]?？肆_恩病患者用英夫利昔單抗治療以后，患者的CRP水平顯著降低，CRP是與克羅恩病活動有關(guān)的炎癥指標(biāo)，CRP水平較高的患者比正?；虻退交颊吒菀拙S持和獲得應(yīng)答。FC是中性粒細(xì)胞分泌的，F(xiàn)C可對炎癥細(xì)胞的黏附及遷移進(jìn)行調(diào)控，也能促使更多的炎癥物質(zhì)生成，同時這些炎癥物質(zhì)會再次誘導(dǎo)表達(dá)FC，形成正反饋，從而放大炎癥中細(xì)胞因子的級聯(lián)效應(yīng)。克羅恩病發(fā)生時中性粒細(xì)胞的增多引起FC濃度升高，這是FC的主要來源。上述研究也顯示了有效組CRP、ESR、FC水平比無效組明顯下降，說明CRP、ESR和FC水平與英夫利昔單抗治療效果有關(guān)。經(jīng)過對ROC曲線的分析，在對英夫利昔單抗治療克羅恩病有效性的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度的評估中，CRP以7.19mg/L為截斷值，敏感度65.00%（26/40），特異度 65.71%（23/35），準(zhǔn)確度 65.33%（49/75）；ESR以 14.09mm/h為截斷值，敏感度55.00%（22/40），特異度 54.28%（19/35），準(zhǔn)確度54.67%（41/75）；FC以158.31μg/g為截斷值，敏感度 77.50%（31/40），特異度 80.00%（28/35），準(zhǔn)確度78.67%（59/75）；說明CRP、ESR、FC水平可作為英夫利昔單抗治療克羅恩病有效性的評估指標(biāo)。而三者聯(lián)合時，敏感度92.50%（37/40），特異度 88.57%（31/35），準(zhǔn)確度 90.67%（68/75），可以看出三者聯(lián)合時評估的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度明顯高出三者單獨檢測時，說明三者聯(lián)合對英夫利昔單抗療效的評估性更高。在本研究中，單因素分析時AlB和FC水平顯示了與英夫利昔單抗治療克羅恩病效果有一定的相關(guān)性，但在多因素分析時未能呈現(xiàn)獨立相關(guān)性，并不排除樣本量小導(dǎo)致偏倚的可能。在實際治療中也要考慮到這幾方面的情況。

綜上所述，許多因素都會影響英夫利昔單抗治療克羅恩病的效果，如果符合的有利條件越多，會有更大機(jī)會獲得好的治療效果，臨床上需要根據(jù)這些因素采取有效的治療措施，更好的幫助患者恢復(fù)健康[15]。