基于細胞焦亡探討中醫(yī)藥干預腫瘤炎性微環(huán)境的新機制

田啟航 李杰

摘要 細胞焦亡是一種能產(chǎn)生炎性反應并引發(fā)細胞膜破裂、溶解的新型死亡方式。該死亡方式依賴于半胱氨酸蛋白酶家族1的啟動，以致炎性反應小體在病原體的反應下聚集，從而發(fā)生焦性細胞死亡。焦亡的細胞在形態(tài)學、生物學、基因?qū)W特征上與傳統(tǒng)的細胞死亡方式均有明顯的不同。細胞焦亡已被發(fā)現(xiàn)參與多種人類疾病進程，而在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演的角色也引起高度關注。因此，細胞焦亡發(fā)生機制及傳導通路的研究，將為腫瘤的防治提供重要的治療策略。本文基于細胞焦亡的生物學特征和信號傳導通路，以及焦亡與傳統(tǒng)細胞死亡方式的區(qū)別，結合中醫(yī)藥在腫瘤中應用特點，為探索中醫(yī)藥治療腫瘤的新策略提供了理論依據(jù)。

關鍵詞 細胞焦亡;細胞凋亡;中醫(yī)藥;腫瘤炎性微環(huán)境;機制;炎性反應;細胞打孔蛋白D

Abstract Pyroptosis is a new type of cells death，which leads to inflammation reaction and triggers cell membrane rupture and dissolution.This pattern of cells death depends on the launching of Caspase-1，which causes the inflammasome to aggregate in response to pathogens，leading to pyroptosis.In morphology，biology and gene，the cells with pyroptosis are different from the death method of traditional cells.Pyroptosis has been found to be involved in many disease processes in buman beings，and its role in the occurence and development of tumor is of great concern.Therefore，the study on the pathogenesis and conduction pathway of pyroptosis will provide an important therapeutic strategy for the prevention and treatment of tumors.In this paper，based on the biological characteristics and signal transduction pathways of pyroptosis，as well as the differences between the pyroptosis and the traditional cells apoptosis，combined with the application characteristics of traditional Chinese medicine in tumors，a theoretical basis for exploring new strategies for traditional Chinese medicine treatment of tumors is provided.

Keywords Pyroptosis; Apoptosis; Traditional Chinese medicine; Inflammatory tumor microenvironment; Mechanism; Inflammatory reaction; GSDMD

中圖分類號：R273文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.12.030

目前研究較為成熟的細胞死亡方式有自噬、壞死與凋亡3種。其中凋亡與自噬屬于程序性死亡。程序性死亡是指由細胞內(nèi)相關基因調(diào)控的細胞主動而有序的死亡方式，其對機體內(nèi)免疫系統(tǒng)正常功能的發(fā)生和發(fā)展起到至關重要的作用[1]。是機體免疫自穩(wěn)的重要部分，能肅清對機體無用或有害的細胞。近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的促炎性反應、由Gasdermin介導的程序性細胞死亡方式——細胞焦亡。其特征在于孔道的形成，質(zhì)膜破裂，細胞內(nèi)容物和促炎性反應遞質(zhì)進入細胞間質(zhì)，導致炎性反應和細胞死亡[2]。2000年Brennan等[3]首次在鼠傷寒沙門氏菌感染的巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)細胞焦亡，并伴有Caspase-1的表達增高。

細胞焦亡可以由多種內(nèi)源及外源性危險因素所觸發(fā)，其信號轉(zhuǎn)導途徑可分為Caspase-1依賴的細胞焦亡途徑和Caspase-4/5/11依賴的細胞焦亡途徑[4-5]。近年來，研究者發(fā)現(xiàn)細胞焦亡遍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腎臟疾病、免疫性疾病、感染性疾病、及腫瘤性疾病的發(fā)生發(fā)展中。并有研究表明中藥在干預細胞焦亡通路上有一定優(yōu)勢。本文就細胞焦亡發(fā)生的分子機制及其與腫瘤疾病的研究進展進行探討。

1 細胞焦亡的形態(tài)學特征及分子機制

1.1 形態(tài)學特征 細胞焦亡的形態(tài)學特征是在質(zhì)膜細胞中形成孔洞，細胞腫脹和膜破裂，造成大量胞質(zhì)內(nèi)容物的滲漏[6]。當發(fā)生細胞焦亡時，質(zhì)膜會出現(xiàn)破裂形成1.1～2.4 nm的小孔[7]，破壞細胞質(zhì)離子梯度，細胞發(fā)生滲透性腫脹，胞內(nèi)物質(zhì)（如炎性反應因子、乳酸脫氫酶等）流出，因此能夠穿透破損細胞膜的細胞染料（如溴化乙錠）可以嵌入細胞和DNA，使其染色陽性[8-9]。焦亡細胞由一種未知的核苷酸內(nèi)切酶介導而降解染色體DNA，其細胞膜破裂以及染色質(zhì)DNA降解均依賴于Caspase-1的激活[7]。

1.2 細胞焦亡的分子機制

1.2.1 Caspase家族是細胞焦亡中重要的上游蛋白 ?Caspase家族成員是一組存在于胞質(zhì)溶質(zhì)中的半胱氨酸蛋白酶，可以利用半胱氨酸（Cys）側(cè)鏈切割含有天冬氨酸（Asp）的多肽底物，選擇性地對多種信號轉(zhuǎn)導途徑中的蛋白質(zhì)進行高效切割。Caspase調(diào)節(jié)多種生物過程，如程序性細胞死亡，炎性反應，細胞分化、增殖和運動，以及我們所研究的細胞焦亡。

1.2.2 GSDMD是細胞焦亡的直接和最終執(zhí)行蛋白 ?人GSDM蛋白是一類具有Gasdermin結構域的蛋白家族，包括GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME（又稱DFNA5）及DFNB59共6個家族成員，之間具有45%的序列同源性[10]。GSDMA及GSDMB位于人第17號染色體，主要表達于胃腸道細胞，與哮喘及炎性反應性腸病等免疫性疾病有關。GSDMC及GSDMD位于人第8號染色體，其中GSDMC主要表達于胃、食管及脾臟，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關;GSDMD主要介導細胞焦亡，參與炎性反應，可能是一種抑癌基因[11]。GSDME在皮膚和胃腸道上皮細胞中以組織高度分化的特異性方式表達。相關報道[12]稱GSDME在胃、結腸和乳腺癌中扮演著假定的抑癌基因的角色。

GSDMD目前是GSDM蛋白家族中研究最多、機制研最完整的一種細胞焦亡相關蛋白，具有與疾病相關的特征，被鑒定為炎性Caspase的共有底物和焦亡的基本遞質(zhì)。主要通過依賴Caspase-1的經(jīng)典細胞焦亡途徑，以及依賴Caspase-4/5/11的非經(jīng)典細胞焦亡途徑，誘導細胞發(fā)生焦亡。Lorenzo Sborgi等[13]通過體內(nèi)外試驗，描述GSDMD在活體肝細胞和體外的功能。在體內(nèi)，GSDMD是形成質(zhì)膜孔的關鍵，Caspase-1裂解GSDMD的N-末端片段能迅速定位到巨噬細胞的膜部分。在體外，Caspase-1裂解重組的GSDMD的N-末端片段，與脂質(zhì)體緊密結合，形成大的滲透性孔隙。故GSDMD是細胞焦亡的直接和最終執(zhí)行蛋白。

1.2.3 炎性反應小體是細胞焦亡的起始觸發(fā)點 炎性反應小體是細胞內(nèi)的一種大型多蛋白復合物，由細胞內(nèi)模式識別受體、凋亡相關斑點樣接頭蛋白和Caspase-1前體3部分組成。識別受體包括NOD樣受體家族（NLRs）的NLRP1、NLRP3、IPAF及HIN200家族的細胞質(zhì)DNA傳感器黑色素瘤缺乏因子2[14-15]，作為機體固有免疫系統(tǒng)的感受器，能夠識別不同病原體的分子模式，包括外源性病原相關分子模式（PAMPs）和內(nèi)源性損傷相關分子模式（DAMPs）。再通過接頭分子——凋亡相關斑點樣蛋白（Apoptosis-associated Speck-like Protein Containing CARD，ASC），激活效應分子，如Caspase-1，促進炎性反應因子（如IL-1β）成熟，參與細胞炎性反應，調(diào)節(jié)固有免疫。NLRP3作為炎性體，在焦亡過程中的主要作用是活化Caspase-1前體，在細胞質(zhì)內(nèi)自動加工形成異源二聚體，并進一步形成具有活性的四聚體Caspase-1[16]。

NLRP3炎性反應小體是目前研究最多、具有廣泛激活劑的炎性反應小體，可被細菌（如金黃色葡萄球菌、霍亂弧菌）、真菌（如白色念珠菌、煙曲霉菌）、病毒（如流感病毒、丙肝、腦心肌炎病毒）、寄生蟲（如曼氏血吸蟲、屋塵螨）等病原微生物活化[17]。NLRP3復合物主要在炎性反應刺激觸發(fā)后的免疫細胞尤其是抗原提呈細胞（APCs）和炎性反應細胞中表達，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、脾臟中性粒細胞和單核細胞[18]。NLRP3包含配體感應和自身調(diào)節(jié)的富含亮氨酸重復序列（LRRs結構域）;介導NLR寡聚化的核苷酸結合寡聚化結構域（NACHT）;以及調(diào)節(jié)下游信號傳導的N端PYD結構域[19]。NLRP3的PYD結構域能與ASC的PYD結構域結合，通過ASC的接頭作用招募并激活Caspase-1[20]。機體受到外來刺激時，NLRP3與ASC結合，并募集Caspase-1前體組裝NLRP3炎性反應小體，同時活化Caspase-1，誘導細胞發(fā)生焦亡。

1.2.4 信號傳導途徑 如上文所述，細胞焦亡途徑分為經(jīng)典的Caspase-1依賴的和Caspase-4/5/11依賴的信號傳導途徑。2種途徑的細胞形態(tài)學類似，Caspase-1依賴的細胞焦亡途徑主要通過模式識別受體（Pattern Recognition Receptors，PRRs）、Caspase-1前體和凋亡相關斑點樣蛋白（ASC）組合成的炎性復合物，激活Caspase-1前體，活化炎性因子（IL-1β、IL-18）。被激活的Caspase-1可以裂解GSDMD蛋白，將具有誘導焦亡活性的GSDMD-N端從GSDMD-C端釋放出來，解除自身結構抑制，最終導致了細胞腫脹破裂、炎性因子釋放等生物學效應。Caspase-4/5/11依賴的非經(jīng)典信號傳導途徑是由細菌脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）直接結合Caspase-4/5/11的CARD結構域并激活Caspase4/5/11，活化的Caspase-4/5/11一方面通過切割泛連接蛋白1通道（Pannexin-1）導致ATP釋放，激活對ATP敏感的P2X7膜通道，破壞細胞膜完整性，使細胞內(nèi)K+外流[21]，激活NLRP3促成IL-1β的釋放及Caspase-1的活化。另一方面活化的Caspase-4、Caspase-5、Caspase-11可直接切割GSDMD，暴露其N端結構功能域，使細胞膜形成微孔，膜通透性發(fā)生改變，細胞腫脹、破裂，誘導細胞焦亡[22]。

2 細胞焦亡與傳統(tǒng)死亡方式的區(qū)別

細胞凋亡是基于Caspase-3/6/7介導的、由基因調(diào)控的、自主程序性死亡方式。從形態(tài)學方面分析，其細胞膜保持了完整性，細胞體積縮小，細胞器皺縮、胞質(zhì)分葉狀突起并形成凋亡小體，細胞并不溶解。從基因?qū)W方面分析，DNA發(fā)生片段化，降解為180～200 bp及其整數(shù)倍的片段[23-25]。壞死是一種被動過程，細胞結構完全溶解、破裂，細胞內(nèi)容物釋放到細胞外，會引起炎性反應。其DNA隨機降解，且降解不夠徹底。

細胞焦亡則是基于這2種死亡方式，其焦亡細胞的形態(tài)結構類似于細胞壞死，發(fā)生細胞膜的破裂，細胞內(nèi)容物釋放到胞膜外引起局部的炎性反應。不同于壞死，其細胞核DNA片段化。而與凋亡相比，它的發(fā)生依賴于Caspase-1的激活，而在細胞凋亡中起重要作用的Caspase-3并不參與其中。細胞焦亡的細胞發(fā)生腫脹變形，內(nèi)容物外溢，細胞發(fā)生溶解產(chǎn)生炎性反應，這些是凋亡不具備的。

細胞自噬是由于營養(yǎng)缺乏或激素誘導所產(chǎn)生的一種自主的、程序性的細胞死亡方式。其膜結構保持完整，胞內(nèi)會產(chǎn)生空泡。當病原體入侵時，細胞膜包裹形成自噬小體，最終被溶酶體消化。自噬的細胞不溶解，沒有炎性反應因子的釋放，故不會產(chǎn)生炎性反應。有研究表明[26]，NLR也可以誘導自噬，自噬反過來又可以抑制焦亡。作為一種超炎性反應的細胞死亡方式，細胞焦亡可被認為是固有免疫系統(tǒng)對病原體的一種攻擊性反應;而非炎性的細胞自噬通過其獨特的方式抑制微生物感染，發(fā)揮保護宿主細胞的作用。

3 細胞焦亡是促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展的新機制

細胞焦亡初次被發(fā)現(xiàn)于細菌感染的吞噬細胞中，揭示其與感染性疾病的密切關系[3]。隨著研究的深入，目前焦亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腎臟疾病、免疫性疾病及腫瘤性疾病中的作用備受關注[27-29]。劉建銘等[22]最新研究發(fā)現(xiàn)，焦亡參與了缺血性再灌注急性腎損傷、糖尿病腎病、腎纖維化、晶體相關性腎病等多種腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展。

近年來，細胞焦亡在腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中的關注度不斷提高，或已成為促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展的新機制[30-31]。焦亡中的重要蛋白Caspase-1一方面通過誘導腫瘤細胞的凋亡或激活機體的獲得性免疫而抑制腫瘤生長;另一方面其活化后，所介導的IL-1β前體裂解形成具有活性的IL-1β，招募其他免疫細胞，誘導趨化因子IL-18、炎性反應因子IL-6、黏附分子等的合成，最終放大炎性反應，為形成腫瘤炎性微環(huán)境創(chuàng)造條件[32]。腫瘤炎性微環(huán)境[33]是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。大部分的腫瘤形成過程中經(jīng)歷了由可控性炎性反應到非可控性炎性反應的轉(zhuǎn)化過程，最終將腫瘤周圍環(huán)境塑造成適合其生長的微環(huán)境，促進腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成及免疫逃逸。

目前焦亡發(fā)生過程中重要因子，如Caspase-1、GSDMD、NLRP3、ASC、IL-1β、IL-18等，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、復發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關。Stefan K等[34]發(fā)現(xiàn)，Caspase-1和IL-1受體敲除的BALB/C小鼠皮膚癌發(fā)生率降低，而ASC在不同組織中產(chǎn)生不同影響。其在浸潤細胞中的促炎作用有利于腫瘤的發(fā)展，而它仍可通過激活P53，限制能夠產(chǎn)生有害刺激的角化細胞增殖，抑制腫瘤生長。Wang WJ等[35]實驗發(fā)現(xiàn)，GSDMD通過調(diào)節(jié)細胞周期相關蛋白，下調(diào)自身表達，促進胃癌細胞增殖。最新研究表明，腫瘤性疾病化療過程中，腫瘤細胞的死亡可能伴有Caspase-3的裂解，活化GSDME（DFNA5），誘發(fā)腫瘤細胞焦亡，使大量炎性成分釋放到胞外，促進了腫瘤的復發(fā)與轉(zhuǎn)移，并闡述了化療藥物對正常組織的不良反應[36]。

4 干預細胞焦亡及相關通路是中醫(yī)藥重塑免疫微環(huán)境的新策略

在腫瘤免疫微環(huán)境中，細胞可以利用微環(huán)境中多種因素逃逸NK細胞的免疫監(jiān)視，如血小板、腺苷酸、細胞因子、吲哚胺2，3雙加氧酶（IDO）等，進而形成腫瘤并發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此腫瘤微環(huán)境中誘導腫瘤逃逸NK細胞免疫監(jiān)視的這些因素，有可能成為今后提高NK細胞免疫治療療效的候選靶點之一[37]。而自然殺傷T細胞（Natural killer T cells，NKT細胞）是一群同時具有NK細胞和T細胞免疫學特點的天然存在的細胞，可以介導固有免疫和適應性免疫。NKT細胞可以釋放TNF-α促進NLRP3啟動，從而正調(diào)控NLRP3炎性反應小體活化，介導NK細胞焦亡，伴隨炎性反應的產(chǎn)生。西醫(yī)的靶向治療具有針對性，且對正常細胞的不良反應不可忽視，而中醫(yī)藥通過整體辨證論治，治療局部的同時，更兼顧全身。中藥單體在細胞焦亡研究中也日益增多。Yi Liu等[38]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷通過增強PKA信號通路抑制巨噬細胞NLRP3炎性反應小體的激活，降低細胞焦亡，保護小鼠免受細菌感染，突出了其在NLRP3相關炎性反應疾病治療中的潛在應用價值。Tianming Qiu等[39]發(fā)現(xiàn)牛磺酸可以減輕三氧化二砷（As2O3）誘導的自噬、CTSB表達和NLRP3炎性反應小體的激活，并減少LDH的釋放、細胞焦亡和炎性反應。為非酒精性脂肪性肝炎提供新治療思路。Xiang Li等[40]發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯治療后，由于抑制NF-κB信號通路激活，體內(nèi)和體外TNF-α和IL-6的水平降低。同時，穿心蓮內(nèi)酯能降低IL-1β和LDH水平，抑制引起的募集核苷酸結合的NLRP3炎性反應小體，以此減少小膠質(zhì)細胞的焦亡，從而改善繼發(fā)性腦缺血性腦損傷。中醫(yī)藥干預腫瘤細胞焦亡、控制炎性反應或已成為新的研究熱點。

中醫(yī)認為，“熱毒壅滯、正虛邪戀”是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的主要病機。血得熱則行，遇熱妄行而凝，熱邪積滯而久留于體內(nèi)，津液遇火則停聚為痰。熱邪、瘀血與痰蘊結而形成熱毒。熱毒阻滯于經(jīng)絡、臟腑則形成腫瘤[41]。正虛是各種致病因素導致腫瘤發(fā)生的前提條件，正虛更易受邪侵襲[42]。清熱解毒扶正為腫瘤治療的根本大法，臨床中辨證選藥可獲得很好療效。近年來，諸多研究表明[43-45]，清熱解毒藥在抑制癌細胞增殖、誘導細胞凋亡、分化及逆轉(zhuǎn)，調(diào)節(jié)機體免疫水平，調(diào)控細胞信號通路及傳導，抑制血管生成有不可忽視的作用。常見抗腫瘤的清熱解毒藥有白花蛇舌草、半枝蓮、半邊蓮、蒲公英、苦參、敗醬草、鴉膽子、穿心蓮、白頭翁、黃芩、黃連、黃柏、青蒿等。鴉膽子的有效成分已提煉做成鴉膽子油膠囊，作為抗腫瘤藥，用于肺癌，消化道腫瘤及肝癌的輔助治療[46]。上文提及的穿心蓮內(nèi)酯及黃芩苷抑制細胞焦亡通路，我們或可以提出清熱解毒藥物通過抑制NLRP3炎性反應小體的激活，減少炎性反應，降低NK細胞焦亡，使得NK細胞在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮免疫監(jiān)視作用，直接殺傷腫瘤細胞，控制感染。

5 結論與展望

中西醫(yī)結合防治腫瘤重點應在預防腫瘤發(fā)生和防治腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移上。改善腫瘤炎性微環(huán)境、控制炎性反應、誘導自身免疫為切入點。細胞焦亡作為新的死亡方式逐漸步入研究者視線，其釋放的大量炎性物質(zhì)，及參與的多種蛋白，成為可能的治療靶點。中醫(yī)藥對癌毒的治療，與放化療相比，對機體有更少的損害及不良反應。目前已有的中藥單體成分對細胞焦亡通路的介導有一定的療效。因此，清熱解毒藥誘導細胞焦亡，改善腫瘤炎性微環(huán)境，在防治腫瘤復發(fā)與轉(zhuǎn)移中是一項新思路。

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（2019-03-07收稿 責任編輯：王明）