消疹止癢方配合夫西地酸乳膏治療表皮生長因子受體抑制劑相關性皮疹的療效及對生活質量的影響

董風林 沈志綱 (亳州市人民醫(yī)院中醫(yī)科，安徽 毫州 36800；吉林省腫瘤醫(yī)院藥劑科)

表皮生長因子受體(EGFR)是一種酪氨酸激酶受體，EGFR所介導的信號通路是惡性腫瘤發(fā)生及進展的重要調節(jié)途徑之一〔1〕。研究顯示〔2〕應用藥物阻斷EGFR信號傳導通路可對腫瘤細胞的分化增殖造成明顯抑制，從而促進腫瘤細胞的凋亡而抑制腫瘤生長，進而有助于患者生存期的延長。因此，EGFR抑制劑成為惡性腫瘤生物靶向治療的一個重要組成部分。目前常用的EGFR抑制劑包括大分子單克隆抗體(如西妥昔單抗)及小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKIs如厄洛替尼、吉非替尼及伊馬替尼等)。EGFR-TKIs已經(jīng)成為目前直腸癌、胃癌及非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤患者治療的常用藥物。

由于EGFR在機體內(nèi)主要分布于表皮組織及其附屬物，因此EGFR-TKIs容易導致皮膚、毛發(fā)等不良反應的發(fā)生，患者主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、甲溝炎、甲裂、皮膚干燥、毛發(fā)改變及色素沉積等，對患者生活質量造成嚴重影響〔3〕。EGFR-TKIs皮膚不良反應最常見的為痤瘡樣皮疹，其發(fā)生率可高達70%，同時也是患者最不耐受的毒性反應之一〔4〕。

研究顯示，皮疹的發(fā)生及嚴重程度與EGFR-TKIs治療的療效呈顯著正相關〔5〕。因此，尋求一種合理有效的方式，治療EGFR-TKIs相關性皮疹，對改善生活質量、提高患者對治療的耐受性、改善臨床預后有積極的作用。夫西地酸作為一種具有甾體骨架的抗菌藥物，可有效抑制細菌蛋白質的合成，從而發(fā)揮抑菌或殺菌作用，適用于各種細菌性皮膚感染，主要用于革蘭陽性球菌所引起的皮膚感染，臨床應用顯示，夫西地酸治療EGFR-TKIs相關性皮疹有一定的臨床療效，但仍有部分患者臨床效果不明顯，導致患者難以耐受而影響EGFR治療的療效〔6〕。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學在皮膚疾病治療方面有著悠久的歷史，治療各類皮疹均具有顯著療效，且臨床治療安全性較高。為進一步提高EGFR-TKIs相關性皮疹臨床治療效果，本研究探討消疹止癢方配合夫西地酸乳膏治療EGFR-TKIs相關性皮疹的療效及對患者生活質量的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年3月至2019年3月毫州市人民醫(yī)院確診為惡性腫瘤并接受EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)皮疹患者94例作為研究對象。診斷標準：①經(jīng)病理確診為惡性腫瘤者，且經(jīng)口服、注射等治療途徑給予EGFR-TKIs，包括(吉非替尼、伊馬替尼、厄洛替尼及西妥昔單抗等)，患者出現(xiàn)痤瘡樣皮疹、瘙癢癥狀。根據(jù)美國國立癌癥研究所《常見不良事件評價標準》對患者皮疹情況進行評估。Ⅰ級：丘疹和膿皰<10%的體表面積，同時可伴有或不伴有瘙癢和痛感；Ⅱ級：丘疹和膿皰占體表面積的10%～30%，伴有或不伴有瘙癢和壓痛；Ⅲ級：丘疹和膿皰占體表面積>30%，伴有瘙癢和壓痛，對患者個人日常生活活動有影響，需要口服抗菌藥物治療二重感染；Ⅳ級：丘疹和膿皰遍布全身，伴有瘙癢和壓痛，需要給予靜脈注射抗菌藥物治療廣泛的多重感染，對生命造成威脅；Ⅴ級：死亡。納入標準：符合上述診斷標準患者；皮疹分級≤3級；患者預計生存期≥3個月；患者一般狀況良好，Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分≥60分；患者依從性良好；自愿簽署知情同意書，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。排除標準：使用EGFR-TKIs前已存在皮疹者；過敏體質者；皮疹嚴重，皮疹分級>3級者；合并智力及精神障礙者；近期使用其他方式治療EGFR-TKIs相關性皮疹者；語言表達障礙者。剔除失訪、自動退出或研究期間服用其他藥物治療影響療效判斷者。將94例患者按照隨機數(shù)字表法分為兩組：研究組47例，男22例，女25例，年齡(62.17±13.25)歲，非小細胞肺癌患者25例、結直腸癌患者18例、胰腺癌患者3例、腎癌患者1例；使用藥物包括厄洛替尼22例、吉非替尼12例、西妥昔單抗12例、舒尼替尼1例。對照組47例，男23例，女24例，年齡(64.27±14.22)歲，非小細胞肺癌患者23例、結直腸癌患者20例、胰腺癌患者4例；使用藥物包括厄洛替尼24例、吉非替尼9例、西妥昔單抗13例、舒尼替尼1例。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2治療方法 對照組給予夫西地酸乳膏(LEO Pharma A/S，H20130928，規(guī)格：5 g/支)治療，常規(guī)消毒皮膚后給予夫西地酸乳膏涂抹于患處，以皮疹全部覆蓋、厚度2 mm為度，皮疹分級Ⅰ級患者每日用藥2次，Ⅱ級患者每日用藥3次，Ⅲ級患者每日用藥4次。研究組在對照組基礎上給予消疹止癢方治療，組方：紫草15 g、野菊花15 g、地膚子15 g、側柏葉15 g、冰片5 g(后下)，大火煮沸5 min后取文火煎煮10 min，倒出藥液后加入冰片，將藥液放至40℃左右，取棉質毛巾折疊4層左右，用藥物浸濕毛巾，輕擰毛巾以藥物不滴水為準，然后敷貼于患處，3 min后加藥物或更換1次，確保藥液有溫度，每次夫西地酸乳膏用藥前進行濕敷，每次濕敷持續(xù)20 min左右后5 min濕敷涂抹夫西地酸乳膏，兩組均持續(xù)治療30 d。

1.3觀察指標 ①分別于治療前后采用證候評分對患者癥狀進行評估，評分包括皮損累計部位1個(2分)、2個(4分)、3個及以上(6分)；皮損面積小于1個自身手掌面積(2分)、1～2個手掌面積(4分)、3個及以上手掌面積(6分)；皮疹顏色較暗、伴有局部輕微紅腫(2分)，顏色發(fā)紅、局部出現(xiàn)明顯紅腫(4分)，紅腫范圍較為廣泛且顏色鮮紅(6分)；偶爾可見疼痛及瘙癢，對患者日常生活無影響(2分)，出現(xiàn)陣發(fā)性疼痛及瘙癢，對患者日常生活有影響(4分)，疼痛及瘙癢出現(xiàn)較為頻繁，對患者日常生活造成嚴重影響(6分)；僅伴有小粉刺(2分)，可見粉刺及丘疹(4分)，可見粉刺、丘疹及膿皰(6分)。②分別于治療前后采用皮膚病生活質量指標問卷(DLQI)對患者生活質量進行評分，該問卷共包含10個題目，每個題目計0～3分，無0分、少些1分、嚴重2分、非常嚴重3分，總分0～30分，評分越低表示患者生活質量越佳。③參照CTCAE 4.0版中瘙癢癥等級劃分標準進行瘙癢等級評分，無瘙癢(0分)；1級(1分)：輕度或局限性瘙癢；2級(2分)：瘙癢呈集中或廣泛分布，瘙癢間歇性發(fā)作，瘙抓引起皮膚改變(如滲出、丘疹、腫脹、脫皮等)，生活活動受限；3級(3分)：瘙癢呈集中或廣泛分布，瘙癢持續(xù)性發(fā)作，嚴重影響患者日常生活活動或睡眠質量。④按照皮疹嚴重程度分級標準(見1.1)，分別于治療前后對患者皮疹嚴重程度進行分級。⑤參照《中藥新藥研究指導原則》相關標準〔7〕，治愈：患者治療后皮疹全部消退，瘙癢等相關癥狀消失，證候積分減少90%以上；顯效：患者皮疹消退70%以上，證候積分減少50%以上；好轉：患者皮疹消退不足70%，證候積分減少20%～50%；無效：皮疹消退不明顯，證候積分減少不足20%甚至升高。臨床總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計學分析 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗。

2 結 果

2.1兩組證候積分比較 治療前兩組皮疹證候積分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組證候積分均明顯低于治療前，且研究組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組證候積分比較(分，

2.2兩組生活質量評分比較 治療前兩組DLQI評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組DLQI評分均明顯低于治療前，且研究組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，見表2。

2.3兩組瘙癢評分比較 治療前兩組瘙癢評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組瘙癢評分均明顯低于治療前，且研究組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.001)，見表3。

表2 兩組DLQI評分比較(分，

表3 兩組瘙癢評分比較(分，

2.4兩組皮疹嚴重程度分級比較 治療前兩組皮疹嚴重程度分級差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組皮疹嚴重程度均較治療前明顯改善，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)，見表4。

2.5兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 治療前后皮疹嚴重程度分級比較〔n(%)，n=47〕

表5 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=47〕

3 討 論

EGFR廣泛分布于哺乳動物的上皮細胞、膠質細胞、成纖維細胞等細胞表面，EGFR信號通路對細胞的生長、增殖及分化過程有重要作用〔8〕。EGFR-TKIs可抑制角化細胞的分化、增殖，引起白細胞聚集并導致組織破壞和相關炎癥反應。EGFR-TKIs相關性皮疹是EGFR-TKIs所共同的常見不良反應之一，其發(fā)生率可高達70%以上〔9〕。相關研究顯示〔10〕，皮疹最短發(fā)生時間為服藥后2 d，最長為148 d，其中治療2～7 d患者出現(xiàn)EGFR-TKIs相關性皮疹最多，其中有5%～18%患者表現(xiàn)為較嚴重的皮膚毒性。EGFR-TKIs作為多種腫瘤的一線治療藥物，而EGFR-TKIs相關性皮疹的發(fā)生導致患者生活質量的嚴重下降，使得部分患者被迫停藥或減量而影響治療效果，此外，嚴重的皮膚毒性反應甚至可威脅患者生命〔11〕。由于致病機制的特殊性，對于EGFR-TKIs相關性皮疹的治療不能簡單套用尋常的皮膚病治療方案。

夫西地酸屬于梭鏈孢酸類抗菌藥物，其主要作用機制是通過抑制核糖體易位對延長因子G造成干擾，繼而阻礙細菌蛋白質的合成，對部分厭氧菌、革蘭陽性菌有較強的殺滅活性；此外，夫西地酸乳膏在皮疹等病理性皮膚條件滲透能力較強，而正常皮膚使用夫西地酸乳膏皮膚滲透量較低，同時該藥物幾乎不導致全身吸收，患者幾乎無耐藥性，可長時間使用，是治療多種皮膚疾病的理想藥物〔12〕。

根據(jù)祖國傳統(tǒng)醫(yī)學理論，分子靶向藥物所引起的皮膚毒性屬于“藥毒”范疇，主要導致患者“肺熱血瘀”，治療多采取宣肺涼血祛瘀法。消疹止癢方根據(jù)多年臨床經(jīng)驗及文獻報道相結合配制，方中含有5味中藥材，其中紫草甘、咸、寒、有涼血、活血、解毒透疹之功效，主治血熱毒盛、麻疹不透、斑疹紫黑、濕疹、瘡瘍等皮膚疾病，同時現(xiàn)代藥理學研究顯示，紫草有抗腫瘤、抗炎、抗病原微生物、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、止癢之功效，為君藥。野菊花性微寒，味苦、辛，具疏散風熱、消腫解毒之功效，可治療疔瘡癰腫等皮膚疾病，長于解毒消癰；地膚子味辛、苦，性寒，歸腎、膀胱經(jīng)，具有清熱利濕、祛風止癢之功效，可用于風疹、濕疹、皮膚瘙癢等癥狀，二者共為臣藥。側柏葉苦、澀，性寒，歸肺、肝、脾經(jīng)，具有涼血止血之功效，善清血熱，側柏葉具有顯著抗菌、抗腫瘤、抗炎、抗氧化作用，為佐藥。冰片辛、苦，微寒，歸心、脾、肺經(jīng)，開竅醒神、清熱散毒之功效，可用于瘡瘍腫痛、潰后不斂，具有防腐生肌作用，為使藥。以上諸藥合用，共湊涼血止血、清熱解毒、散瘀消腫之功效。紫草中有效物質包括萘醌類、多糖類及脂肪酸等，具有抗病原微生物及抗炎作用；野菊花中主要含有揮發(fā)油、黃酮類及萜類物質，具有抗病原微生物、抗炎及抗血小板聚集作用；地膚子中主要含有三萜皂苷類、生物堿類及甾類化合物等，具有抗過敏、抗瘙癢及抗炎作用；側柏葉中諸藥含有鞣質、揮發(fā)油及黃酮類物質，具有止血、抑菌、抗炎作用；冰片為三萜類化合物，具有抗炎、抗病原微生物及消腫止痛之功效〔13,14〕。

消疹止癢方治療EGFR-TKIs相關性皮疹具有一定的理論支持，本研究采取中藥方煎煮后濕敷聯(lián)合夫西地酸乳膏治療。相關研究報道顯示〔15〕，由于皮下血管較為豐富，通過濕熱敷局部用藥處理可使藥物直接作用于筋脈而起到藥物歸經(jīng)之功效；同時，濕熱敷可有效促進低濃度組織液向高濃度藥液滲透，有利于皮膚末梢血管的有效收縮，從而減少皮損部分滲出，有助于炎癥消退，同時其傳導作用可促進局部皮膚的灼熱、潮紅感減輕，抑制末梢神經(jīng)產(chǎn)生的病理性沖動，從而發(fā)揮有效的止癢目的〔16〕。此外，濕熱敷可有效促進皮膚角質層軟化，增加皮膚通透性，有助于清除皮損部位的壞死物質，同時促進中藥及后續(xù)夫西地酸乳膏的吸收〔17〕。

本研究結果提示采取消疹止癢方配合夫西地酸乳膏治療，可有效緩解EGFR-TKIs相關性皮疹癥狀，與學者研究結果相似〔18〕，通過中藥濕熱敷促進皮膚毛孔的開合，有助于促進中藥有效成分及夫西地酸的吸收，從而促進皮損的愈合，同時根據(jù)患者皮損程度給予不同的用藥次數(shù)，從而做到個體化治療，更有效促進患者皮膚的愈合。本研究結果提示中西醫(yī)結合治療的方式，可有效提升患者生活質量，主要考慮有效的治療可顯著改善患者臨床癥狀，降低皮損面積、皮損嚴重程度，降低患者瘙癢癥狀，從而減少皮疹對日常生活及睡眠質量的影響，進而有助于患者生活質量的提高。聯(lián)合消疹止癢方濕熱敷，促進藥物吸收的同時，有助于緩解皮膚干燥、促進皮膚末梢血管收縮而減少滲出，從而有效降低患者瘙癢程度。本研究結果進一步提示在夫西地酸基礎上配合使用消疹止癢方濕熱敷，可有助于患者皮疹嚴重程度的降低，促進皮疹的愈合。本研究結果與學者研究報道結果相似〔19，20〕，采取中西醫(yī)結合治療的方式，可有效提升EGFR-TKIs相關性皮疹的療效，從而提高腫瘤患者對EGFR-TKIs治療依從性，對提高患者臨床治療療效有積極的作用。