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    查耳酮-唑雜合體的抗腫瘤活性研究進展

    2020-10-31 09:30:50樊靜王超劉娜張彥張杰
    國外醫(yī)藥(抗生素分冊) 2020年3期
    關鍵詞:合體阿霉素氟尿嘧啶

    樊靜,王超,劉娜,張彥,張杰

    (衡水學院,衡水 053000)

    據(jù)統(tǒng)計,世界范圍內(nèi)每年近2000萬人罹患癌癥,與癌癥相關的死亡每年高達近千萬[1-2]。顯然,癌癥給世界各國醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的負擔。更為嚴峻的是,癌癥對藥物的耐藥性日益嚴重,耐藥腫瘤已成為臨床醫(yī)師所必需經(jīng)常面對的棘手問題[3]。目前,已有多款候選物處于臨床前或臨床研究階段,有望于不久的將來為人類健康服務。然而,候選物的數(shù)目仍不能滿足人們?nèi)找嬖鲩L的需求。因此,研發(fā)新型尤其是對耐藥腫瘤具有優(yōu)秀活性的抗腫瘤藥物迫在眉睫。

    查耳酮衍生物普遍存在于自然界中,在新藥開發(fā)領域有著廣泛的應用[4]。研究表明,這類化合物可作用于腫瘤細胞的核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(NF-κB)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、三磷酸腺苷結合轉運蛋白G超家族成員2和乳腺癌耐藥蛋白等多個靶點[5-6]。因此,此類化合物對耐藥甚至耐多藥腫瘤細胞具有潛在的活性[7-8]。唑類化合物包括1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、咪唑、吡唑、噻唑、噻二唑、噁唑和四氮唑等可通過各種非共價鍵作用與藥物靶點如極光激酶、細胞周期蛋白依賴性激酶、環(huán)氧化酶和熱休克蛋白等相結合,具有包括抗腫瘤在內(nèi)的多種生物活性[9-12]。特別值得一提的是,多個唑類衍生物如來曲唑、噻唑羧胺核苷何陶扎色替等已用于臨床治療各種癌癥或處于臨床評價階段。顯然,唑類化合物也是新型抗腫瘤藥物的重要來源。

    查耳酮-唑雜合體(圖1)可能能夠同時作用于查耳酮和唑的作用靶點,顯示出協(xié)同作用,故有可能從中篩選出對包括耐藥腫瘤在內(nèi)的多種腫瘤具有良好活性的新型抗腫瘤藥物候選物?;诖耍陙硭幬锘瘜W家設計合成并評價了多個系列查耳酮-唑的抗腫瘤活性,并篩選得到了若干具有優(yōu)秀體內(nèi)外抗腫瘤活性的候選物。本文將綜述查耳酮-唑雜合體在抗腫瘤領域的最新研究進展,并總結構-效關系(SAR)和作用機制,為進一步研究提供理論支持。

    1 查耳酮-吡唑雜合體

    查耳酮-吡唑雜合體1a~d(圖2,IC50:0.3~4.8μmol/L)具有良好的體外抗Huh7、MCF-7、HepG2、Mahlavu、SNU-475和HCT-116腫瘤細胞活性,且活性與克拉屈濱(IC50:0.3~2.0μmol/L)相當,優(yōu)于5-氟尿嘧啶(IC50:1.4~21.0μmol/L)[13]。作用機制研究結果顯示,這類雜合體可通過調(diào)控細胞周期相關蛋白和阻滯腫瘤細胞G2/M期誘導細胞凋亡。雜合體2(IC50:0.69~25.09μmol/L)也顯示出潛在的抗HCT-116細胞活性,且代表物2a,b(IC50:0.69和0.93μmol/L)的活性與阿霉素(IC50:0.42μmol/L)相當[14]。SAR研究結果表明,與相應的無取代衍生物相比,向R1和R2位引入供電子基對活性有利,而吸電子基則對活性不利[14-16]。雜合體3a,b(IC50:3.30~9.91μg/mL)的抗MCF-7,HepG2和HCT-116腫瘤細胞活性也較強,且作用機制研究結果表明,二者可向上調(diào)節(jié)p53抑癌基因,阻滯MCF-7細胞的S-G2/M期,進而導致腫瘤細胞凋亡[17]。

    圖1 查耳酮-唑雜合體

    對查耳酮-1,4-二氫茚并[1,2-c]吡唑雜合體4(IC50:3.82~20.50μmol/L)的體外抗MCF-7、A549、MDAMB-231、HCT-116和SKBR3腫瘤細胞SAR研究結果顯示,R1和R2位為甲氧基時對活性有利[18]。進一步研究發(fā)現(xiàn),R1位甲氧基的個數(shù)與活性正相關。作用機制研究結果表明,這類雜合體可抑制EGFR和蛋白激酶B (Akt)信號通路,阻滯A549細胞的G2/M期,進而導致腫瘤細胞死亡。代表物4a~c(IC50:3.82~6.94μmol/L)的抗MCF-7、A549、HCT-116和SKBR3腫瘤細胞略優(yōu)于對照藥厄洛替尼(IC50:3.98~12.42μmol/L),值得進一步研究。

    含有1,2,3-三氮唑結構片段的查耳酮-吡唑雜合體5(IC50:3.2~57.9μmol/L)對人乳腺癌細胞MCF-7和MDA-MB-231具有潛在的活性,對正常VERO和MCF-10A細胞未顯示出任何毒性(IC50:>100μmol/L)[19]。其中,雜合體5a,b(IC50:3.2~8.7μmol/L)的活性最高,但略弱于對照藥阿霉素(IC50:0.9和1.1μmol/L)。

    圖2 查耳酮-吡唑雜合體1~5的化學結構

    2 查耳酮-1,2,3-三氮唑雜合體

    查耳酮-1,2,3-三氮唑雜合體6(圖3,IC50:3.1~78.3μmol/L)與雜合體5相似對乳腺癌細胞MCF-7和MDA-MB-231也顯示出潛在的活性,且對正常VERO和MCF-10A細胞無毒(IC50:>100μmol/L)[19-21]。SAR顯示,與無取代的衍生物相比,無論向苯環(huán)引入吸電子基還是供電子基均可提高活性,且對位最適合引入取代基。進一步研究發(fā)現(xiàn),鹵素為最優(yōu)取代基,但向苯環(huán)引入第二個鹵素則會導致活性降低。其中,雜合體6a,b(圖3,IC50:3.1~8.3μmol/L)的活性最高,可作為先導物進一步優(yōu)化。

    查耳酮-1,2,3-三氮唑雜合體7a,b(在濃度為10μmol/L時的生長抑制率分別為12.45%~99.73%和4.89%~92.41%)對源自白血病、非小細胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等60株腫瘤細胞具有廣譜活性[22]。進一步研究發(fā)現(xiàn),雜合體7a(IC50:240~960nmol/L)抑制RPMI-8226、SR、K562、M14、MCF-7和HCT-116腫瘤細胞的IC50在納摩爾級,而對正常PCS-800-011,WS1,MCF-10A和CCD-18的毒性較低(IC50:17.15~30.09μmol/L),選擇性指數(shù)為30.3~104.1。作用機制研究結果表明,雜合體7a可通過產(chǎn)生活性氧(ROS)和激活半胱天冬酶-3,-7和-9等激發(fā)基線粒體凋亡通路,阻滯G2/M期,誘導細胞凋亡。

    圖3 查耳酮-1,2,3-三氮唑雜合體6~17的化學結構

    醚鍵連接的查耳酮-1,2,3-三氮唑雜合體8(IC50:0.9~6.2μmol/L)具有良好的抗肝癌細胞HepG2、SNU-423、SMMC7221和SNU-398活性,且活性明顯高于對照藥5-氟尿嘧啶(IC50:9.2~17.9μmol/L)[23]。作用機制研究結果表明,該雜合體可抑制微管蛋白聚合。在HepG2抑制小鼠模型中,該雜合體可抑制體內(nèi)60.03%的HepG2細胞生長,且所測試小鼠體重與對照組無顯著差異。優(yōu)秀的體內(nèi)外活性和良好的安全性,使得雜合體8可作為抗肝癌候選物進一步研究。

    雜合體9a,b(GI50:1.3~8.2μmol/L)具有潛在的抗A549、HeLa、DU145和HepG2腫瘤細胞活性,但活性弱于對照藥CA-4(GI50:0.06~0.08μmol/L)[24]。作用機制研究結果表明,這類雜合體可抑制微管蛋白聚合、降低線粒體膜電位及激活半胱天冬酶-3和-9,阻滯G2/M期,導致細胞死亡。雜合體10(IC50:4~11μmol/L)的抗MCF-7,MIA-Pa-Ca-2,A549和HepG2腫瘤細胞活性與對照藥PI-103(IC50:3~8μmol/L)相當,且作用機制研究結果表明,此化合物可降低線粒體膜電位,阻滯MIA-Pa-Ca-2細胞G2/M期,誘導細胞凋亡[25]。雜合體11a,b(IC50:<100nmol/L)具有極為優(yōu)秀的抗KO-AS45-1細胞活性,且對正常WI-26-VA4細胞無毒(IC50:>100μmol/L),選擇性指數(shù)>1000[26]。作用機制研究結果表明,這類化合物可誘導TP3致癌基因表達,進而誘導細胞凋亡。雜合體12a~c(IC50:1.52~10.42μmol/L)的抗EC-109,SK-NSH和MGC-803腫瘤細胞活性不亞于5-氟尿嘧啶(IC50:7.22~10.32μmol/L),可作為先導物進一步優(yōu)化[27]。

    雜合體13(IC50:1.53~17.13μmol/L)的抗SK-N-SH,HepG2和MGC-803腫瘤細胞活性高于其衍生物14(IC50:5.47~>64μmol/L),提示查耳酮母核中的吡啶片段對活性有利[28-29]。SAR顯示,1,2,3-三氮唑與查耳酮之間為胺基連接子時活性優(yōu)于相應的醚基衍生物,且向1,2,3-三氮唑相連的芐基上引入吸電子基時對活性有利。代表物13a(IC50:1.53~2.73μmol/L)不僅活性是對照藥5-氟尿嘧啶(IC50:7.22~10.32μmol/L)的2.6~6.7倍,而且其(IC50:31.13μmol/L)對正常GES-1細胞的毒性也低于5-氟尿嘧啶(IC50:7.22μmol/L)。作用機制研究結果表明,此雜合體可阻滯腫瘤細胞G1期,進而誘導細胞凋亡。雜合體15(IC50:17.11~69.90μmol/L)的抗IMR-32,DU-145和A549腫瘤細胞活性與對照藥阿霉素(IC50:17.69~69.33μmol/L)相當,可作為先導物進一步研究[30]。

    大多數(shù)查耳酮-苯并咪唑-1,2,3-三氮唑雜合體16(IC50:5.64~87.6μmol/L)對T47D,MDA-MB-231和PC3腫瘤細胞具有一定的活性,其中,化合物16a(IC50:5.89~10.7μmol/L)的活性最高,但仍弱于對照藥阿霉素(IC50:0.13~1.51μmol/L)[31]。查耳酮-吲哚-1,2,3-三氮唑雜合體17(IC50:48.96~171.89μmol/L)的抗SiHa和SW-620腫瘤細胞活性也弱于阿霉素(IC50:1.39和1.86μmol/L),提示向查耳酮與1,2,3-三氮唑之間引入其它藥效團似乎對活性不利[32]。

    3 查耳酮-1,2,4-三氮唑雜合體

    查耳酮-1,2,4-三氮唑雜合體18(圖4,IC50:0.15~23.30μmol/L)對源自白血病、非小細胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤的60株腫瘤細胞具有廣譜活性[33]。SAR顯示向R1和R3位引入供電子基對活性有利,向R2位引入烯丙基比苯基更優(yōu)。作用機制研究結果表明,這類雜合體可通過提高促凋亡蛋白Bax水平、釋放線粒體細胞色素c和激活半胱天冬酶-3,-8和-9等誘導細胞凋亡。代表物18a(IC50:0.15~6.58μmol/L)對所測的所有60株腫瘤細胞均敏感,對包括所有白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結腸癌和乳腺癌細胞在內(nèi)的49株腫瘤細胞的IC50在納摩爾級,值得進一步研究。

    順式查耳酮-1,2,4-三氮唑雜合體19(IC50:2.6~98.0μmol/L)的抗HeLa,A549和MCF-7腫瘤細胞活性略高于相應的反式衍生物20(IC50:3.0~>100μmol/L),且向R1位引入長烷基鏈和向苯環(huán)的對位(R2位)引入吸電子基對活性有利[34]。作用機制研究結果表明,這類雜合體可通過阻滯細胞G2/M和S期誘導細胞凋亡。代表物20a(IC50:3.3~4.5μmol/L)不僅對所測3株腫瘤細胞的活性是對照藥紫杉醇(IC50:14.0~21.0μmol/L)的4倍以上,而且對正常HEK293細胞無毒(IC50:>100μmol/L),可作為先導物進一步優(yōu)化。

    圖4 查耳酮-1,2,4-三氮唑雜合體18~20的化學結構

    4 查耳酮-噻唑雜合體

    查耳酮-噻唑雜合體21(圖5,IC50:1.66~199.56μmol/L)對所測的9株藥敏性(CCRF-CEM,MDA-MB-231,HCT-116(p53+/+),U87MG和HepG2)和耐藥性(CEM/ADR5000,MDA-MB-231/BCRP,U87MG/ΔEGFR和HCT-116(p53-/-)腫瘤細胞具有潛在的活性,且抗CEM/ADR5000細胞活性(IC50:2.72~41.04μmol/L)高于阿霉素(IC50:66.83μmol/L)[35]。其中,代表物21a~d對所測9株腫瘤細胞的IC50<75μmol/L,可作為先導物進一步優(yōu)化。

    查耳酮-咪唑并[2,1-b]噻唑雜合體22對源自白血病、非小細胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤的60株腫瘤細胞具有廣譜活性,如代表物22a(IC50:0.26~4.74μmol/L)對所測的大多數(shù)腫瘤細胞具有優(yōu)秀的活性[36]。作用機制研究結果表明,這類雜合體可通過阻滯細胞G0/G1期誘導細胞凋亡。雜合體23(IC50:0.64~1.44μmol/L)的抗MCF-7、A549、HeLa、DU-145和HT-29腫瘤細胞活性與阿霉素(IC50:0.81~1.65μmol/L)相當,作用機制研究結果表明,這類雜合體可通過阻滯細胞G2/M期誘導細胞凋亡[37]。

    查耳酮-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑雜合體24(IC50:0.65~4.28μmol/L)的抗DU-145、MDA-MB-231、MCF-7和A549腫瘤細胞活性優(yōu)于其位置異構體25(IC50:3.25~19.32μmol/L),提示查耳酮母核中羰基所處位置對活性有顯著影響[38]。代表物24a,b (IC50:0.65~2.25μmol/L)和25a,b(IC50:3.25~6.68μmol/L)的活性最高,且雜合體24a,b的活性高于阿霉素(IC50:2.10~3.41μmol/L)。作用機制研究結果表明,雜合體24a,b可通過阻滯細胞G1/S期誘導細胞凋亡。

    5 查爾酮-咪唑雜合體

    查耳酮-咪唑雜合體26(圖6,IC50:4.2~17.1μmol/L)、27(IC50:2.9~48.4μmol/L)和28(IC50:15.9~48.1μmol/L)具有潛在的抗HT29,MDA-MB-231和LNCaP腫瘤細胞活性[39]。其中,雜合體26(IC50:4.2~5.0μmol/L)和27(IC50:2.9~4.8μmol/L)的抗HT29和MDA-MB-231腫瘤細胞活性最高,但弱于阿霉素(IC50:0.164和0.120μmol/L)。雜合體29(IC50:5.39~14.67μmol/L)的抗HepG2,SK-N-SH和MGC-803腫瘤細胞活性與5-氟尿嘧啶(IC50:7.22~10.32μmol/L)相當[40],進一步研究發(fā)現(xiàn),向查耳酮和咪唑之間引入醚鍵對活性影響不大,如雜合體30(IC50:2.99~12.56μmol/L)也具有潛在的抗腫瘤細胞活性[41]。

    查耳酮-咪唑酮雜合體31(GI50:0.31~31.4μmol/L)對源自白血病、非小細胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤的53株腫瘤細胞具有廣譜活性,其中化合物31a~c(GI50:1.26~13.9μmol/L)的活性最高[42]。作用機制研究結果表明,這類雜合體可損傷腫瘤細胞DNA,并在 G0/G1期累積,阻滯G2/M期[43]。

    圖5 查耳酮-噻唑雜合體21~25的化學結構

    圖6 查耳酮-咪唑雜合體26~34的化學結構

    查耳酮-苯并咪唑雜合體32 (IC50:1.123~20.134μ mol/L ) 和33 (IC50:0.597~19.995μmol/L)的抗HCT116,MCF-7和143B腫瘤細胞SAR顯示,磺酰胺比酰胺對活性更有利[44-45]。代表物33a(IC50:0.597~0.886μmol/L)的抗HCT116,MCF-7和143B腫瘤細胞活性是5-氟尿嘧啶(IC50:8.638~32.626μmol/L)的14.4~36.8倍,抗MCF-7和143B腫瘤細胞活性是紫杉醇(IC50:1.428和5.560μmol/L)的1.6和7.0倍,極具進一步研究價值。查耳酮-嘧啶-苯并咪唑雜合體34 (IC50:0.99~21.19μmol/L)的抗MGC-803,HepG2,EC-105和MDA-MB-231腫瘤細胞活性與5-氟尿嘧啶(IC50:6.58~16.64μmol/L)相當或更優(yōu),可作為先導物進一步優(yōu)化[46]。

    6 其它查爾酮-唑雜合體

    圖7 查耳酮-唑雜合體35~40的化學結構

    查耳酮-四氮唑雜合體35(圖7,IC50:0.6~3.7μg/mL),36(IC50:2.5~31.4μg/mL)和37(IC50:12.0-42.4μg/mL)具有潛在的抗HCT-116,PC-3和MCF-7腫瘤細胞活性,且雜合體35(IC50:0.6~3.7μg/mL)和36(IC50:2.5~7.0μg/mL)的抗HCT-116和PC-3腫瘤活性與對照藥順鉑(IC50:20.0和5.0μg/mL)和5-氟尿嘧啶(IC50:17.3和21.4μg/mL)相當或更優(yōu)[47]。

    查耳酮-噁二唑雜合體38對源自白血病、非小細胞肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結腸癌、乳腺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤的60株腫瘤細胞中的58株具有廣譜活性,GI50為0.32~11.0μmol/L[48]。進一步研究發(fā)現(xiàn),該雜合體(IC50:1.95~3.45μmol/L)對白血病細胞K-562,KG-1a和Jurkat的活性是對照藥順鉑(IC50:3.21~15.12μmol/L)的1.6~6.4倍,值得進一步研究。

    查耳酮-異噁唑雜合體39(IC50:1.35~2.07μmol/L)可通過死亡受體介導的凋亡途徑誘導腫瘤細胞凋亡,具有潛在的抗肺癌細胞H175,A549和Calu-1活性,可作為治療肺癌的先導物進一步優(yōu)化[49]。雜合體40具有優(yōu)秀的抗DU145、MDA MB-231、MCF-7和A549腫瘤細胞活性,IC50為0.96~3.29μmol/L,值得進一步研究[50]。

    7 結束語

    查耳酮和唑類化合物均具有潛在的抗腫瘤活性,而查耳酮-唑雜合體可能能同時作用于查耳酮和唑的作用靶點,故查耳酮-唑雜合體具有提高抗腫瘤活性、拓展抗腫瘤活性譜和克服耐藥性的潛力。近年來,藥物化學家設計合成并評價了多個系列查耳酮-唑雜合體的體內(nèi)外抗腫瘤活性,發(fā)現(xiàn)(1)雜合體7a,11a,b和33a具有極高的體外抗腫瘤細胞活性,IC50在納摩爾級;(2)雜合體18a、22a、31a~c和33a具有廣譜活性;(3)雜合體21a~d對耐藥腫瘤細胞敏感;(4)雜合體8具有良好的體內(nèi)活性?;诖?,查耳酮-唑雜合體可能在抗腫瘤領域大有作為,值得進一步研究。

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