口服索馬魯肽治療2型糖尿病療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

覃渝 左丹妮 高倩 夏培元

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)口服胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)藥索馬魯肽治療2型糖尿?。═2DM）的療效與安全性，為臨床治療T2DM提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、ClinicalTrials.gov、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，收集各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年5月間發(fā)表的口服3、7、14 mg索馬魯肽（試驗(yàn)組）對(duì)比安慰劑或其他降糖藥（對(duì)照組）治療T2DM的療效與安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究進(jìn)行資料提取，并采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入6項(xiàng)RCT，合計(jì)5 334例患者。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組方案可顯著降低HbA1c水平{治療26周[MD=-0.62，95%CI（-0.88，-0.36），P<0.001]、52周[MD=-0.51，95%CI（-0.72，-0.29），P<0.001]}、FPG水平{治療26周[MD=-0.89，95%CI（-1.31，-0.48），P<0.001]、52周[MD=-0.68，95%CI（-1.05，-0.31），P<0.001]}，顯著提高HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率{治療26周[RR=2.22，95%CI（1.68，2.93），P<0.001]、52周[RR=2.02，95%CI（1.51，2.70），P<0.001]}，同時(shí)可顯著降低治療26、52周的自測(cè)血糖水平、體質(zhì)量和收縮壓（DBP），治療26周的自測(cè)餐后血糖水平和治療52周的舒張壓（SBP）（P<0.05）。索馬魯肽不同劑量的亞組分析中，與對(duì)照組比較，3 mg亞組方案可顯著降低治療26、52周的體質(zhì)量以及治療52周的DBP;7 mg亞組方案可顯著降低治療26、52周的HbA1c水平以及體質(zhì)量，治療26周的FPG水平、自測(cè)血糖水平以及治療52周的SBP，提高治療26周的HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率;14 mg亞組方案可顯著降低治療26、52周的HbA1c、FPG、自測(cè)血糖水平、體質(zhì)量和SBP以及治療26周的自測(cè)餐后血糖水平，提高治療26、52周的HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率（P<0.05）。試驗(yàn)組患者低血糖事件發(fā)生率[RR=0.84，95%CI（0.72，0.97），P=0.02]顯著低于對(duì)照組，但不良事件發(fā)生率[RR=1.23，95%CI（1.09，1.40），P=0.001]和胃腸道不良事件發(fā)生率[RR=1.99，95%CI（1.55，2.57），P<0.001]顯著高于對(duì)照組。兩組患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率和感染發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：口服索馬魯肽可有效降低T2DM患者血糖水平、提高HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率、減輕體質(zhì)量、降低血壓水平，其中以14 mg亞組療效最優(yōu)。但在使用索馬魯肽時(shí)應(yīng)注意不良事件尤其是胃腸道不良事件的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 索馬魯肽;2型糖尿病;療效;安全性;系統(tǒng)評(píng)價(jià)

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of glucagon-like peptide 1 receptor agonists semaglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and to provide evidence-based reference for clinical treatment of T2DM. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， the Cochrane library， ClinicalTrials.gov， CBM， CNKI and VIP， randomized controlled trials （RCT） about oral semaglutide 3 mg， 7 mg and 14 mg （trial group） versus placebo or other glucose-lowering drugs （control group） in the treatment of T2DM were selected during the inception to May 2020. After extracting data from clinical studies that met the inclusion criteria， quality evaluation was carried out with Cochrane systematic evaluation manual 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 6 RCTs involving ? ? 5 334 patients were included. Results of Meta-analysis showed that compared with control group， trial group could significantly decreased HbA1c level {26 weeks [MD=-0.62，95%CI（-0.88， -0.36），P<0.001]， 52 weeks [MD=-0.51，95%CI（-0.72， ? ? -0.29），P<0.001]}， FPG level {26 weeks [MD=-0.89， 95% CI （-1.31， -0.48）， P<0.001]， 52 weeks [MD=-0.68，95%CI（-1.05，-0.31）， P<0.001]}; significantly increased the compliance rate of HbA1c<7% {26 weeks [RR=2.22，95%CI（1.68，2.93），P<0.001]， 52 weeks [RR=2.02，95%CI（1.51，2.70），P<0.001]}; significantly decreased the self-measured plasma glucose， body weight and diastolic blood pressure （DBP） after 26 and 52 weeks of treatment， self-measured postprandial glucose after 26 weeks of treatment and systolic blood pressure （SBP） after 52 weeks of treatment （P<0.05）. Subgroup analysis of different doses showed that compared with control group， 3 mg subgroup could significantly decreased the body weight after 26 and 52 weeks of treatment and DBP after 52 weeks of treatment; 7 mg subgroup could significantly decreased the HbA1c levels and body weight after 26 and 52 weeks of treatment， the FPG levels and the self-measured plasma glucose after 26 weeks of treatment and the SBP after 52 weeks of treatment， increased the compliance rate of HbA1c<7% after 26 weeks of treatment. The 14 mg subgroup could significantly decreased the HbA1c levels， the FPG levels， the self-measured plasma glucose levels， the body weight and the SBP after 26 and 52 weeks of treatment， and self-measured postprandial glucose after 26 weeks of treatment， while increased the complication rate of HbA1c<7% after 26 and 52 weeks of treatment （P<0.05）. The incidence of hypoglycemia events in trial group [RR=0.84，95%CI（0.72，0.97）， P=0.02] was significantly lower than control group， but the incidence of adverse events [RR=1.23， 95%CI（1.09，1.40）， P=0.001] and gastrointestinal reaction [RR=1.99，95%CI（1.55，2.57）， P<0.001] were significantly higher than control group. There was no significant difference in the incidence of serious adverse events or infection between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Oral semaglutide can effectively decrease blood glucose level， increase the compliance rate of HbA1c<7.0%， reduce the body weight and blood pressure level of T2DM patients， and the 14 mg subgroup has the best effect. When using somaluptide， we should pay attention to the occurrence of adverse events， especially gastrointestinal adverse events.

KEYWORDS ? Semaglutide; Type 2 diabetes mellitus; Efficacy; Safety; Systematic review

據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation，IDF）2019年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全球約有4.63億成年人患有糖尿病，預(yù)計(jì)2045年這一數(shù)字將增至7億[1]。2019年，我國(guó)糖尿病患者約有1.16億，且呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到1.43億。我國(guó)已成為世界上糖尿病患者最多的國(guó)家，其中約95%為2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者[2-3]。長(zhǎng)期有效控制血糖對(duì)于預(yù)防和減少糖尿病并發(fā)癥有重大意義。雖然目前治療T2DM有很多藥物和可行的給藥方案，但仍有相當(dāng)部分患者不能有效控制血糖，且糖尿病患者數(shù)量并沒(méi)有因此得到有效控制，同時(shí)很多患者服用降糖藥后發(fā)生體質(zhì)量增加、低血糖及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)升高等不良反應(yīng)。因此，迫切需要更多療效好且不良反應(yīng)少的降血糖藥。

胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（Glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）可以激動(dòng)GLP-1受體，刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素釋放[4]，并能延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制來(lái)減少進(jìn)食量，且呈葡萄糖濃度依賴性[5]。此外，GLP-1RA還具有顯著降低體質(zhì)量和改善血脂、血壓的作用[6]。目前，全球已有9種GLP-1RA上市，我國(guó)上市的品種有艾塞那肽、利拉魯肽等，給藥方式均為皮下注射[7]。索馬魯肽口服制劑是世界上首個(gè)GLP-1RA口服制劑，于2019年9月被美國(guó)FAD批準(zhǔn)上市用于治療T2DM。相較于注射劑，口服劑型的療效、安全性、適用人群、藥物相互作用方面均有較大優(yōu)勢(shì)，會(huì)大大增加患者的依從性[8]。同時(shí)相關(guān)的血糖控制成本研究結(jié)果顯示，相較于度拉魯肽、利拉魯肽、艾塞那肽等GLP-1RA注射劑，索馬魯肽14 mg口服制劑可能具有成本-效益優(yōu)勢(shì)[9]。且有研究報(bào)道，索馬魯肽口服制劑可降低主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，提示其有望成為第2個(gè)具有心血管獲益的GLP-1RA類藥物[10]。目前，該藥在我國(guó)尚未上市。國(guó)內(nèi)外均沒(méi)有關(guān)于索馬魯肽口服制劑對(duì)比安慰劑或其他降糖藥物治療T2DM的療效和安全性比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，特別是在不同劑量對(duì)療效與安全性的影響方面。因此，本研究擬采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)索馬魯肽口服制劑對(duì)比安慰劑或其他降糖藥治療T2DM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），以期為該藥在我國(guó)的上市和臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的中、英文RCT，無(wú)論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對(duì)象 診斷為T(mén)2DM的患者，診斷依據(jù)符合世界衛(wèi)生組織（WHO）或美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）標(biāo)準(zhǔn)。篩選前90天未行降糖藥物治療，或接受不超過(guò)2種口服降糖藥治療加或不加基礎(chǔ)/預(yù)混胰島素?；颊咝詣e、種族、國(guó)籍、病程、并發(fā)癥不限，年齡≥18歲。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者口服索馬魯肽，劑量為3、7、14 mg，每日1次;對(duì)照組采用安慰劑或其他降糖藥物治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)：①糖化血紅蛋白（HbA1c）降低值;②HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率;③空腹血糖（FPG）降低值;④體質(zhì)量降低值;⑤自測(cè)血糖降低值;⑥自測(cè)餐后血糖降低值;⑦血壓降低值，包括收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）。安全性指標(biāo)：⑧低血糖事件發(fā)生率;⑨不良事件（AE）發(fā)生率;⑩嚴(yán)重不良事件（SAE）發(fā)生率;11胃腸道反應(yīng)發(fā)生率;12感染發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn);②報(bào)道信息太少、質(zhì)量差或數(shù)據(jù)無(wú)法利用或錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行手工檢索及追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，同時(shí)手工檢索臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)（ClinicalTrials.gov）上已發(fā)表的研究。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年5月。為避免漏檢，設(shè)置中文檢索詞為“索馬魯肽”“塞馬魯肽”，英文檢索詞為“Oral semaglutide”。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者通過(guò)閱讀題目和摘要對(duì)檢索所得文獻(xiàn)進(jìn)行初選和去重，再閱讀全文并按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入文獻(xiàn)。如有分歧則討論解決，必要時(shí)請(qǐng)第三方仲裁。提取數(shù)據(jù)包括第一作者及發(fā)表年限;納入人群的基本特征（干預(yù)措施及樣本量、年齡、性別、病程和HbA1c、FPG、體質(zhì)量水平等）;背景治療;療程及結(jié)局指標(biāo)。

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0版評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的RCT質(zhì)量[11]，包括：（1）隨機(jī)序列生成;（2）分配隱藏;（3）受試者及研究人員的盲法;（4）結(jié)果評(píng)價(jià)人員的盲法;（5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;（6）選擇性報(bào)告研究結(jié)果;（7）其他偏倚。評(píng)價(jià)結(jié)果分別以“偏倚低風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知”“偏倚高風(fēng)險(xiǎn)”來(lái)表示。同時(shí)，采用改良Jadad評(píng)分量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[12]，總分為1～7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究、4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用均方差（MD）和95%置信區(qū)間（CI）表示，二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.10或I 2<50%），則采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，根據(jù)療程和試驗(yàn)組給藥劑量的不同進(jìn)行亞組分析。對(duì)部分指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初步檢索獲得文獻(xiàn)368篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入符合要求的RCT 6篇（項(xiàng)）[13-18]，均為英文研究，共計(jì)患者5 334例，其中試驗(yàn)組3 418例、對(duì)照組1 916例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

6項(xiàng)研究[13-18]均描述了具體的隨機(jī)序列產(chǎn)生方法和分配隱藏;5項(xiàng)研究[13-14，16-18]為雙盲試驗(yàn)，1項(xiàng)研究[15]未采用盲法;納入研究均報(bào)道了退出人數(shù)，退出率均小于10%;納入研究均無(wú)選擇性報(bào)告數(shù)據(jù)，其他偏倚均不清楚。納入研究的改良Jadad評(píng)分為5～6分，均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2、圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

本研究先按療程不同分成26、52周2個(gè)亞組，再按照試驗(yàn)組給藥劑量不同分成3、7、14 mg 3個(gè)亞組，分別進(jìn)行Meta分析。

2.3.1 HbA1c降低值 分別各有5項(xiàng)研究報(bào)道了治療26周[13-17]和52周[14-18]的HbA1c降低值，各研究間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2≥94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)圖3、圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療26周[MD=-0.62，95%CI（-0.88， -0.36），P<0.001]、52周[MD=-0.51，95%CI（-0.72， -0.29），P<0.001]的HbA1c水平降低值顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，7 mg亞組患者治療26周[MD=-0.73，95%CI（-1.21，-0.25），P=0.003]、52周[MD=-0.74，95%CI （-1.10，-0.39），P<0.001]，14 mg亞組患者治療26周[MD=-0.49，95%CI（-0.89，-0.10），P=0.01]、52周[MD=-0.63，95%CI（-0.88，-0.38），P<0.001]時(shí)，試驗(yàn)組患者的HbA1c水平降低值均顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3 mg亞組患者治療26周[MD= ?-0.26，95%CI ?（-0.77，0.26），P=0.32]、52周[MD= -0.15，95% CI （-0.64，0.34），P=0.56]的HbA1c水平降低值與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.2 HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率 分別各有5項(xiàng)研究報(bào)道了治療26周[13-17]和52周[14-18]的HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率，各研究間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2均為94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)圖5、圖6。 Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者治療26周[RR=2.22，95%CI（1.68，2.93），P<0.001]、52周[RR=2.02，95%CI（1.51，2.70），P<0.001]的HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，7 mg亞組患者治療26周的HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組 [RR=2.45，95%CI（1.28，4.70），P=0.007]，14 mg亞組患者治療26周[RR=2.44，95%CI（1.63，3.66），P<0.001]、52周[RR=2.20，95%CI（1.55，3.12），P<0.001]的HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 mg亞組患者治療26周[RR=1.75，95%CI（0.79，3.88），P=0.17]、52周[RR=1.57，95%CI（0.42，5.88），P=0.51]，7 mg亞組患者治療52周[RR=2.21，95%CI（0.64，7.58），P=0.21]的HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 FPG降低值 FPG降低值等其余有效性指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可知，試驗(yàn)組患者治療26周、52周的FPG降低值均顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，7 mg亞組、14 mg亞組患者治療26周，14 mg亞組治療52周的FPG降低值均顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其余亞組與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.4 體質(zhì)量降低值 由表3可知，試驗(yàn)組患者治療26周、52周的體質(zhì)量降低值均顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析的結(jié)果與總體Meta分析結(jié)果一致。

2.3.5 自測(cè)血糖降低值和自測(cè)餐后血糖降低值 由表3可知，試驗(yàn)組患者治療26周、52周的自測(cè)血糖降低值，以及治療26周的自測(cè)餐后血糖降低值均顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，7 mg亞組患者治療26周的自測(cè)血糖降低值，14 mg亞組患者治療26周、52周的自測(cè)血糖降低值和治療26周的自測(cè)餐后血糖降低值均顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其余亞組與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.6 血壓降低值 由表3可知，試驗(yàn)組患者治療26周、52周的SBP降低值，治療52周的DBP降低值均顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，3 mg亞組患者治療52周的DBP降低值，7 mg亞組患者治療52周的SBP降低值，14 mg亞組患者治療26周、52周的DBP降低值均顯著大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其余亞組與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.7 安全性指標(biāo) 安全性指標(biāo)的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可知，試驗(yàn)組患者低血糖事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，AE發(fā)生率和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果，3 mg亞組、14 mg亞組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，14 mg亞組患者的AE發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，7 mg亞組患者的胃腸道反應(yīng)事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;其余亞組與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 敏感性分析

對(duì)治療52周的HbA1c降低值、HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率、FPG降低值和體質(zhì)量降低值進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果見(jiàn)表5。敏感性分析結(jié)果顯示，與之前Meta分析結(jié)果相比沒(méi)有出現(xiàn)翻轉(zhuǎn)，提示Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定、可靠。

3 討論

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了首個(gè)口服GLP-1RA索馬魯肽治療T2DM的療效和安全性。Meta分析結(jié)果顯示，療效方面，與對(duì)照組比較，索馬魯肽組能更有效降低患者HbA1c水平、FPG水平、自測(cè)血糖水平及自測(cè)餐后血糖水平，同時(shí)能顯著提高患者HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率，說(shuō)明索馬魯肽口服制劑具有良好且穩(wěn)定的降糖效果。這與皮下注射索馬魯肽的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[19-20]的結(jié)論基本一致。根據(jù)給藥劑量不同進(jìn)行亞組分析的結(jié)果顯示，療效上，索馬魯肽14 mg>7 mg>3 mg，說(shuō)明索馬魯肽口服制劑呈劑量依賴性。值得注意的是，納入的6項(xiàng)研究中，只有2項(xiàng)研究的對(duì)照組患者使用的是安慰劑，另外4項(xiàng)研究均使用其他降糖藥（包括西格列汀、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白2抑制劑恩格列凈和同屬于GLP-1RA的利拉魯肽），同時(shí)敏感性分析提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，說(shuō)明口服索馬魯肽3、7、14 mg均有較好的降糖療效。索馬魯肽與天然GLP-1有94%同源性，與利拉魯肽相似，口服劑型采用8-（2-羥基苯甲酰胺基）辛酸鈉作為促吸收劑，可提高生物利用度且不影響其藥理作用[21]，同時(shí)避免了注射劑帶來(lái)的不便和心理壓力[22]，大大提高了患者的用藥依從性。納入的研究結(jié)果顯示，口服索馬魯肽降低患者HbA1c水平、FPG水平、自測(cè)血糖水平及自測(cè)餐后血糖水平和增加HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率的療效不劣于利拉魯肽注射劑[15]。索馬魯肽可能通過(guò)減輕體質(zhì)量從而改善患者體內(nèi)胰島B細(xì)胞功能并增加胰島敏感性[23]，進(jìn)而增強(qiáng)其降血糖的作用。本研究結(jié)果顯示，索馬魯肽能顯著降低患者體質(zhì)量，也佐證了以上可能。同時(shí)，索馬魯肽還能顯著降低SBP，對(duì)DBP也有降低作用。這提示，索馬魯肽口服制劑對(duì)伴有肥胖和高血壓的T2DM患者有更大獲益，長(zhǎng)期來(lái)看，降低體質(zhì)量和血壓可能有利于降低心血管及微血管病變的發(fā)生、發(fā)展，提高患者的生存質(zhì)量，但在低體質(zhì)量的老年T2DM患者使用過(guò)程中應(yīng)謹(jǐn)慎。

安全性方面，與對(duì)照組比較，索馬魯肽組低血糖事件發(fā)生率顯著降低，但AE發(fā)生率尤其是胃腸道不良事件發(fā)生率顯著增加，不過(guò)胃腸道反應(yīng)以輕中度較多，且大部分可隨著時(shí)間推移而自行緩解。SAE發(fā)生率和胰腺炎及膽石癥發(fā)生率無(wú)顯著差異。納入研究中報(bào)道了糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生[13，18]，其原理和機(jī)制尚不清楚，有報(bào)道認(rèn)為與胰島素依賴型糖尿病患者血糖的快速降低有關(guān)[19]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)索馬魯肽可能會(huì)降低鼻咽炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20]。鑒于口服索馬魯肽制劑上市時(shí)間太短，且主要用于糖尿病患者的終生治療，該藥的安全性還有待更大樣本的RCT進(jìn)一步評(píng)估。

本研究納入的6項(xiàng)研究均為多中心研究，研究質(zhì)量相對(duì)較高，結(jié)果較可靠，且對(duì)各個(gè)療效和安全性指標(biāo)按照不同劑量進(jìn)行了亞組分析。但因存在以下局限性，結(jié)論仍應(yīng)被謹(jǐn)慎對(duì)待。首先，部分Meta分析結(jié)果存在較大異質(zhì)性，原因可能與各項(xiàng)研究的基線特征不一致，且各研究中對(duì)照組藥物不盡相同有關(guān)。因此，盡管筆者進(jìn)行了亞組分析，但結(jié)果的異質(zhì)性仍然無(wú)法消除。其次，研究只納入了英文文獻(xiàn)，存在選擇性偏倚。再次，索馬魯肽上市時(shí)間較短、相關(guān)臨床數(shù)據(jù)有限、樣本量較少、試驗(yàn)周期較短，其長(zhǎng)期療效和安全性無(wú)法評(píng)價(jià)。此外，納入研究均為RCT，嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)限制了研究結(jié)果的外推性和適用性。

綜上所述，口服索馬魯肽可有效改善T2DM患者的血糖水平，提高HbA1c<7.0%達(dá)標(biāo)率，減輕體質(zhì)量和降低血壓水平，且療效呈劑量依賴性。低血糖事件和SAE發(fā)生較少，但應(yīng)注意AE和胃腸道不良事件的發(fā)生。鑒于該藥上市和進(jìn)入臨床的時(shí)間尚短，同時(shí)考慮到本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果可能受到各方面潛在的限制和干擾，該結(jié)論尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格、長(zhǎng)期隨訪的大樣本RCT加以驗(yàn)證。

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（收稿日期：2020-06-30 修回日期：2020-08-11）

（編輯：劉明偉）