新生兒窒息多器官損害臨床診治研究

周小敏　王敏

摘要：新生兒窒息及并發(fā)癥是新生兒死亡的主要原因，窒息后缺氧、酸中毒易對(duì)全身多個(gè)器官造成損害，嚴(yán)重危害新生兒健康。隨著新生兒窒息復(fù)蘇技術(shù)的提高和普及，窒息存活患兒明顯增多，窒息后并發(fā)癥成為威脅患兒健康的主要原因。本文主要對(duì)新生兒窒息后腦、心、肺、腎、胃腸道等器官損害的早期診斷與治療進(jìn)行綜述，旨在降低新生兒窒息后并發(fā)癥的危害。

關(guān)鍵詞：新生兒;窒息;多器官損害;死亡

中圖分類號(hào)：R722.12 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.18.009

文章編號(hào)：1006-1959（2020）18-0029-04

Clinical Diagnosis and Treatment of Multiple Organ Damage in Neonatal Asphyxia

ZHOU Xiao-min，WANG Min

（the First Clinical Medical College，Three Gorges University/Department of Pediatrics，Yichang Central People's Hospital，

Yichang 443003，Hubei，China）

Abstract：Neonatal asphyxia and complications are the main causes of neonatal death. Hypoxia and acidosis after asphyxia can easily cause damage to multiple organs of the whole body and seriously endanger the health of newborns. With the improvement and popularization of neonatal asphyxia resuscitation technology， the number of children surviving asphyxia has increased significantly， and complications after asphyxia have become the main reason for the health of children. This article mainly reviews the early diagnosis and treatment of brain， heart， lung， kidney， gastrointestinal and other organ damage after neonatal asphyxia， aiming to reduce the harm of complications after neonatal asphyxia.

Key words：Newborn;Asphyxia;Multiple organ damage;Death

新生兒窒息（asphyxia Neonatorum）是指各種原因使母體-胎兒血流之間氣體交換發(fā)生障礙，導(dǎo)致機(jī)體缺氧、酸中毒，出生后不能建立和維持正常呼吸的危急病理狀態(tài)[1]。窒息時(shí)缺氧、酸中毒可對(duì)全身多器官造成缺氧缺血性損害，復(fù)蘇成功后缺血組織還會(huì)遭受再灌注帶來(lái)的再次損傷，嚴(yán)重威脅患兒生命，是導(dǎo)致新生兒死亡的常見疾病之一[2]。近年來(lái)窒息復(fù)蘇技術(shù)不斷提高和普及使得我國(guó)新生兒窒息發(fā)生率及死亡率明顯降低[3]，窒息存活患兒顯著增多，但其并發(fā)癥仍可致復(fù)蘇成功患兒死亡或遺留永久性后遺癥。識(shí)別窒息易損器官，早期預(yù)防和診治窒息后器官損害，對(duì)降低窒息患兒死亡率和殘疾率十分重要。因此本文從窒息后易損器官的早期診斷方法與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以便臨床更好加強(qiáng)窒息患兒復(fù)蘇后管理、早期診斷與治療器官損害。

1新生兒窒息后多器官損害的機(jī)制

窒息可通過(guò)多種途徑損害機(jī)體各器官，在窒息初期機(jī)體迅速發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變，通過(guò)減少腎、胃腸道等組織血流供應(yīng)，優(yōu)先保障心、腦等重要臟器血氧需求，隨著窒息程度的加重或持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，窒息引起的血流動(dòng)力學(xué)紊亂、低氧血癥、酸中毒就會(huì)對(duì)機(jī)體各器官造成缺氧缺血性損害;另外，當(dāng)缺血組織重新恢復(fù)血流供應(yīng)時(shí)會(huì)釋放大量氧自由基等物質(zhì)造成二次損傷。因此，窒息患兒復(fù)蘇成功后應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)入新生兒監(jiān)護(hù)病房，進(jìn)行密切的臨床觀察，對(duì)具有繼發(fā)器官損害高危風(fēng)險(xiǎn)的患兒應(yīng)采取相應(yīng)的檢查措施積極篩查各種器官損害，為患兒贏得最佳治療時(shí)機(jī)，以降低窒息并發(fā)癥對(duì)患兒健康的危害。近年來(lái)亞低溫在足月或近足月重度窒息并腦損害應(yīng)用中取得較好療效，研究表明亞低溫可降低窒息患兒死亡及重大神經(jīng)發(fā)育障礙的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)考慮將亞低溫作為重度窒息患兒的常規(guī)治療[4]。

2新生兒窒息后多器官損害

2.1腦損害 ?窒息是引起新生兒腦損傷最常見的病因，新生兒腦對(duì)血氧需求高，是窒息時(shí)最早、最易損傷的器官[5]。臨床常見類型為缺氧缺血性腦?。℉IE）和顱內(nèi)出血。HIE是足月兒窒息腦損害的主要類型，25%～30%存活者遺留永久性后遺癥[6]，嚴(yán)重危害患兒遠(yuǎn)期生活質(zhì)量，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。

2.1.1腦損害的輔助檢查 ?目前臨床中主要根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及影像學(xué)檢查診斷腦損傷。顱腦彩超、頭部核磁共振和振幅整合腦電圖可分別反映出腦部血流動(dòng)力學(xué)、組織結(jié)構(gòu)改變及連續(xù)性腦活動(dòng)放電情況，是當(dāng)前公認(rèn)臨床診斷腦損害及評(píng)估預(yù)后的方法。但這些檢查方法尚有一定局限性并受鎮(zhèn)靜或亞低溫等因素影響。近年研究發(fā)現(xiàn)某些生物標(biāo)記物可提供腦損傷的客觀定量指標(biāo)，對(duì)早期診斷和評(píng)估窒息后腦損害預(yù)后有重要臨床意義。S100B蛋白被一種集中分布在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的胞質(zhì)鈣結(jié)合蛋白，缺氧缺血時(shí)膠質(zhì)細(xì)胞破壞后被釋放入血，導(dǎo)致血漿S100B蛋白水平升高，研究表明S100B蛋白水平升高可預(yù)測(cè)早期腦損傷并與腦損傷程度呈正相關(guān)[7]。Tau蛋白是一種細(xì)胞微管相關(guān)蛋白，能促進(jìn)和維持微管穩(wěn)定性，是神經(jīng)細(xì)胞骨架重要成分之一，王秋麗等[8]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，41例HIE足月兒發(fā)現(xiàn)其生后24 h內(nèi)血清Tau蛋白較正常新生兒明顯升高，血清Tau蛋白水平越高，神經(jīng)發(fā)育預(yù)后越差。神經(jīng)元特異性烯醇化酶是參與糖酵解途徑的一種烯醇化酶，其在腦組織細(xì)胞內(nèi)活性最高，是應(yīng)用較廣的早期反映腦損傷的的敏感性量化指標(biāo)。肖蘭[9]研究發(fā)現(xiàn)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平較正常新生兒升高，并與腦損傷程度呈正相關(guān)。

2.1.2 HIE的治療 ?目前HIE尚缺乏特異性藥物治療，亞低溫是當(dāng)前唯一推薦應(yīng)用的神經(jīng)保護(hù)療法，臨床中主要為對(duì)癥支持治療。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞、褪黑素、大麻素、促紅細(xì)胞生成素等是對(duì)保護(hù)神經(jīng)有希望的治療藥物，也可輔助亞低溫治療HIE。干細(xì)胞移植或大麻素聯(lián)合亞低溫治療HIE動(dòng)物模型的研究結(jié)果表明聯(lián)合療法可增強(qiáng)亞低溫的神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)一步降低HIE死亡率和致殘率[10，11]。促紅細(xì)胞生成素或褪黑素聯(lián)合亞低溫治療HIE新生兒的臨床試驗(yàn)結(jié)果證明此聯(lián)合療法是安全可行的且治療效果較單獨(dú)亞低溫治療好，能更好改善HIE患兒神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后[12，13]。

2.2肺損傷 ?圍生期窒息所致新生兒肺損傷的表現(xiàn)形式多樣，包括胎糞吸入性肺炎、呼吸衰竭、新生兒呼吸窘迫綜合征及肺出血等，其中肺出血發(fā)生率雖低，但病情危急，致死率極高，目前臨床診斷新生兒肺出血主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及胸片，對(duì)具肺出血高風(fēng)險(xiǎn)的患兒突然出現(xiàn)呼吸困難或呼吸困難驟然加重、肺部濕羅音增多等表現(xiàn)以及胸片示雙肺透亮度降低、可見廣泛斑片狀影時(shí)應(yīng)考慮肺出血，但以上癥狀及檢查尚缺乏特異性并存在一定局限性，至今早期診斷肺出血及判斷病情嚴(yán)重程度尚無(wú)客觀指標(biāo)，是當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題之一。對(duì)于新生兒肺出血的治療主要包括維持循環(huán)穩(wěn)定、減輕肺水腫及出血、改善氣體交換功能，研究表明高頻振蕩通氣可明顯降低該病死亡率，但增加了早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)病幾率[14]，而聯(lián)合氣管內(nèi)給藥凝血酶或肺泡表面活性物質(zhì)可減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，并提高療效和縮短病程[15，16]。

2.3心血管損害

2.3.1新生兒肺動(dòng)脈高壓（PHN） ?新生兒窒息時(shí)嚴(yán)重缺氧、酸中毒引起肺動(dòng)脈痙攣，使肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)異常和右心后負(fù)荷增大，嚴(yán)重者可致右心衰竭，是繼發(fā)性PHN的常見原因。超聲心動(dòng)圖是目前臨床廣泛應(yīng)用和認(rèn)可的檢查手段，可在出現(xiàn)臨床癥狀前發(fā)現(xiàn)肺動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)改變。另外研究發(fā)現(xiàn)某些生化指標(biāo)可提高PHN早期診斷率，如血清內(nèi)皮素-1是一種血管收縮因子，具有收縮、重構(gòu)血管的作用。楊海娟等[17]人通過(guò)113名PHN患兒發(fā)現(xiàn)罹患該病的患兒血清內(nèi)皮素-1水平較正常新生兒明顯升高，病情越重，血清內(nèi)皮素-1水平越高，可作為協(xié)助早期診斷PHN和評(píng)估病情的檢測(cè)指標(biāo)。另外，血清B型腦鈉肽、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1水平對(duì)評(píng)估PHN亦有重要臨床價(jià)值[18]。臨床治療PHN除了對(duì)癥支持治療外，機(jī)械通氣及擴(kuò)血管治療是重要治療方法，一氧化氮是當(dāng)前公認(rèn)的選擇性肺血管擴(kuò)張劑，其聯(lián)合高頻振蕩機(jī)械通氣可明顯降低PHN死亡率[19]，新型藥劑如磷酸二酯酶抑制劑（西地那非、米力農(nóng)）、前列腺素類和內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦）等為吸入一氧化氮治療無(wú)反應(yīng)的PHN患兒提供了新的治療方法。

2.3.2心肌損害 ?新生兒出生時(shí)心肌發(fā)育不成熟，無(wú)法充分應(yīng)對(duì)窒息缺氧和復(fù)蘇后再灌注損傷，常致缺氧缺血性心肌受損，嚴(yán)重時(shí)可致心力衰竭、循環(huán)系統(tǒng)狀況惡化，加重其他器官缺氧缺血性損害。而新生兒缺氧缺血性心肌損害臨床癥狀隱匿，易漏診或延誤最佳治療時(shí)機(jī)，早期診治能改善窒息新生兒的結(jié)局。心率變異性是指逐次心跳周期差異變化情況，可密切關(guān)注心臟活動(dòng)以及自主神經(jīng)的影響，能評(píng)估窒息患兒總體健康狀況，有助于對(duì)窒息患兒早期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。肌鈣蛋白T和I、肌酸激酶MB是臨床中廣泛使用的心肌損傷標(biāo)記物，肌鈣蛋白I特異性強(qiáng)、靈敏性高，是診斷心肌損害的金標(biāo)準(zhǔn)，但其在窒息缺氧初期的表達(dá)仍存在一定局限性，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合N端腦鈉素前體肽或心型脂肪酸結(jié)合蛋白等其他心肌損傷標(biāo)志物可提高檢測(cè)靈敏度和特異性，更利于早期診斷心肌損害、積極改善循環(huán)、減輕心臟負(fù)荷及營(yíng)養(yǎng)心肌治療，防治循環(huán)系統(tǒng)功能惡化[20，21]。

2.4腎損害 ?窒息時(shí)腎血流急劇減少易引發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），新生兒AKI癥狀隱匿，常需借助敏感生化指標(biāo)協(xié)診。血肌酐、尿素氮是臨床常用指標(biāo)，但其常在腎功能明顯受損時(shí)升高且受多種因素影響，并非早期診斷新生兒AKI的理想指標(biāo)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)一些敏感性強(qiáng)、特異性高的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)新生兒AKI的診斷價(jià)值優(yōu)于血肌酐、尿素氮。張瑩等[22]發(fā)現(xiàn)，窒息新生兒生后24 h內(nèi)尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）水平和生后1周內(nèi)血肌酐、尿素氮水平發(fā)現(xiàn)窒息并發(fā)AKI者生后24 h內(nèi)血肌酐、尿素氮水平較非AKI者無(wú)差異，而尿NGAL水平較非AKI者明顯升高，并與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。顏麗娟等[23]研究結(jié)果表明，尿神經(jīng)導(dǎo)向因子-1、腎損傷因子-1水平是窒息并發(fā)AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)檢測(cè)兩者在窒息患兒尿液中水平可較好預(yù)測(cè)窒息后并發(fā)AKI的風(fēng)險(xiǎn)。另外，白細(xì)胞介素-18、血清高遷移率族蛋白1、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C及β2微球蛋白等指標(biāo)對(duì)早期診斷AKI也有重要臨床意義[24]。新生兒AKI大多為可逆性損傷，只要早期診治多可治愈，但有少數(shù)患兒可發(fā)展成為慢性腎損害，尤其是早產(chǎn)兒，應(yīng)做到長(zhǎng)期隨訪。

2.5胃腸道損傷 ?窒息時(shí)胃腸道血流減少和激素水平紊亂導(dǎo)致應(yīng)激性胃腸道組織或功能受損，常表現(xiàn)為消化道出血、腹脹、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重者合并新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）。目前臨床中診斷窒息后急性胃腸道損傷主要依靠臨床表現(xiàn)和腹部影像學(xué)檢查，但這可能漏診或延誤窒息患兒最佳治療時(shí)機(jī)。研究發(fā)現(xiàn)腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）、糞鈣衛(wèi)蛋白、糞便自誘導(dǎo)分子-2等生化指標(biāo)可助臨床醫(yī)師早期發(fā)現(xiàn)急性胃腸損傷。I-FABP是腸道黏膜上皮細(xì)胞合成、釋放的小分子蛋白，胃腸缺氧缺血時(shí)被釋放入血，在腸缺血15min和60min后分別可在外周血和尿液中檢出I-FABP升高，對(duì)預(yù)測(cè)窒息后急性腸損傷特異性及敏感度較高[25]。糞鈣衛(wèi)蛋白為一種感染性保護(hù)蛋白，其升高常提示腸道感染，聯(lián)合I-FABP有助于早期診斷NEC[26]。糞便自誘導(dǎo)分子-2是一種細(xì)菌信號(hào)分子，可調(diào)控腸道菌群和細(xì)菌毒力所致的腸道炎性反應(yīng)，具有腸道保護(hù)作用，在NEC發(fā)生早期其常明顯減少，有助于早期監(jiān)測(cè)NEC的發(fā)生，及早干預(yù)避免病情加重[27]。新生兒發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎時(shí)以禁食胃腸減壓、抗感染等綜合治療為主，少部分嚴(yán)重患兒可能需要外科手術(shù)干預(yù)，近年研究發(fā)現(xiàn)促紅細(xì)胞生成素可能是防治NEC的有前景療法[28]，但尚需設(shè)計(jì)精密的大樣本試驗(yàn)證明其治療NEC的安全性及有效性。

2.6其他損害 ?窒息還可致電解質(zhì)、凝血功能及代謝異常。窒息初期無(wú)氧酵解增強(qiáng)發(fā)生低血糖，甚至引發(fā)低血糖性腦病，隨著窒息加重機(jī)體應(yīng)激性因素導(dǎo)致血糖回升，出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，機(jī)體在高糖性高滲性狀態(tài)下易誘發(fā)顱內(nèi)出血，對(duì)窒息患兒應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，使其維持在正常血糖高值，避免加重窒息后危害。

3總結(jié)

新生兒窒息易并發(fā)心、腦、肺、胃腸道、腎等器官損害，且多器官損害發(fā)生率、病死率高，還與永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥有關(guān)，窒息復(fù)蘇成功僅僅是勝利的第一步，復(fù)蘇結(jié)束后防治其并發(fā)癥亦是取得最終勝利的關(guān)鍵，臨床醫(yī)師掌握窒息易損器官分布及早期診治方法，盡量早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療窒息所致的各器官損害，對(duì)進(jìn)一步降低窒息患兒死亡率及改善遠(yuǎn)期生活質(zhì)量有重要臨床意義。

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收稿日期：2020-06-07;修回日期：2020-06-16

編輯/錢洪飛