經皮經肝膽囊穿刺引流術后不同手術時機治療急性膽囊炎安全性及有效性的Meta分析

張正偉，陳曉寧，孫世波

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院普通外科，黑龍江 哈爾濱，150001)

急性膽囊炎(acute cholecystitis，AC)屬于常見急腹癥，是膽結石等因素導致膽囊管阻塞與細菌感染引起的炎癥。腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy，LC)是目前治療AC的首選治療方式。然而，對于高齡、合并嚴重基礎疾病或嚴重炎癥的病例，急診膽囊切除術治療風險極高且并發(fā)癥較多，內科保守治療常難以奏效，容易出現膽囊穿孔、感染中毒性休克等嚴重并發(fā)癥。1980年超聲介導下的經皮經肝膽囊穿刺引流術(percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD)開始用于膽囊積膿的治療[1]。目前此技術已普遍用于治療合并其他嚴重疾病的AC，以降低急診膽囊切除術的治療風險?！稏|京指南(2018)》指出，對于查爾森合并癥指數≥6、體重指數≤20 kg/m2的Ⅰ、Ⅱ級AC患者，伴黃疸的Ⅲ級AC患者及顱神經損傷或呼吸功能障礙的患者，應先行膽汁引流術減輕炎癥再進行手術治療，對于無凝血障礙的患者，膽汁引流首選PTGBD[2]。同時相關研究認為，膽囊切除術對PTGBD術后患者是有必要的[3]。然而，目前對于PTGBD術后何時手術治療仍未達成共識，PTGBD術后再手術時機的選擇缺乏一個明確的選擇體系。研究認為，膽囊切除術的最佳時間為 PTGBD術后 7～26 d[4]。有學者認為，相對8周后行膽囊切除術，8周內行膽囊切除術發(fā)生并發(fā)癥的可能性更高，住院時間更長[5]。Jia等[6]認為，對于重癥 AC，PTGBD術后5 d內行LC的手術時間、失血量、術后腹腔引流時間、術后口服攝入時間及并發(fā)癥顯著少于5 d后行LC的患者?？梢?，不同機構對手術時機的選擇并不一致，不同時機行LC可影響手術的療效及安全性，為此探討適宜的手術時機尤為重要。本研究通過Meta分析的方法，對有關PTGBD術后行LC手術時機的臨床研究進行系統回顧，旨在綜合分析AC患者PTGBD術后行LC的最佳時機，以期為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索2020年6月前PubMed、Embase、Cochrane Library、萬方數據庫、中國期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、維普數據庫(VIP)公開發(fā)表的比較PTGBD后不同手術時機治療AC安全性與有效性的臨床研究。中文檢索詞包括:急性膽囊炎、經皮經肝膽囊穿刺引流術、膽囊穿刺、膽囊造瘺、膽囊切除術；英文檢索詞包括:Acute Cholecystitis、Percutaneous Transhepatic Gallbladder Drainage、 Percutaneous Cholecystostomy、Cholecystectomy。檢索策略如下:PubMed檢索:＃1"Cholecystitis， Acute"[Mesh]；＃2 acute cholecystitis[Title/Abstract]；＃3(＃1)OR(＃2)；＃4"Cholecystostomy"[Mesh]；＃5((Cholecystostomies[Title/Abstract])OR(percutaneous transhepatic gallbladder drainage[Title/Abstract]))OR(percutaneous cholecystostomy[Title/Abstract])；＃6(＃4)OR(＃5)；＃7"Cholecystectomy"[Mesh]；＃8 Cholecystectomies[Title/Abstract]；＃9(＃8)OR(＃9)；＃10(＃3)AND(＃6)AND(＃9)。檢索遵循Cochrane Handbook，采取主題詞與自由詞結合的方法，并對納入文獻的參考文獻進行擴大檢索。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 (1)研究類型:國內外關于比較PTGBD術后不同手術時機治療AC安全性及有效性的文獻，包括隨機對照試驗、臨床對照研究、隊列研究等，不論是否采用盲法，研究文獻為全文文獻，語種為中文或英文。(2)研究對象:已行PTGBD的AC患者，性別與年齡等不限。(3)干預措施:不同手術時機的比較以2周為界限，2周內為早期手術，2周外為延期手術，其中2周外又分為2周～1個月、1～2個月、2～4個月，分別與＜2周組進行比較。(4)觀察指標:至少報道了1項主要指標(手術時間、術中出血量、術后住院時間、中轉開腹率)或次要指標(總并發(fā)癥發(fā)生率)。

1.2.2 排除標準 (1)干預措施手術時機的選擇不符合或不明確的文獻。(2)有腹部手術史(不包括較小的腹部手術如闌尾炎)。(3)樣本量小于10或樣本量過大的文獻。(4)未提供足夠分析數據的文獻。(5)以摘要、綜述、病例報告等形式發(fā)表的文獻。(6)重復的文獻。

1.3 文獻篩選與質量評價 由2名作者獨立篩選符合納入與排除標準的相關文獻，存在分歧時由第3名作者參與討論并最終決定結果。嚴格按照紐卡斯爾-渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)[7]進行文獻的質量評價，它包括研究人群選擇4個條目(4分)，組間可比性1個條目(2分)及結果測量3個條目(3分)，滿分9分，6～9分為相對高質量文章。

1.4 數據提取 由2名研究者獨立對納入文獻進行全文閱讀，按照預先設計的數據資料提取表提取相關數據，存在分歧時，與其他作者討論后尋得結果。(1)一般資料:標題、第一作者、發(fā)表日期。(2)研究特征:研究設計、樣本量、研究對象年齡及干預措施。(3)結局指標:主要指標(手術時間、術中出血量、術后住院時間、中轉開腹率)及次要指標(總并發(fā)癥發(fā)生率)。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.3軟件進行統計分析。二分類資料采用比值比(odds ratio，OR)作為合并統計量；連續(xù)資料采用均數差(mean difference，MD)作為合并統計量；統計量均計算95%CI；采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，采用隨機效應模型，并采取亞組分析及敏感性分析，尋找可能產生異質性的原因；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻一般情況及相關質量評價 通過計算機檢索，初步檢索出2 345篇文獻，經查重，閱讀題目、摘要、全文后共篩出16篇文獻[8-23]。其中中文文獻12篇，英文文獻4篇；13篇為回顧性隊列研究，3篇為前瞻性隊列研究。共納入1 334例，其中＜2周(早期)組523例，2周以上(延期)組811例。文獻質量評價均為較高質量。具體篩選過程見圖1，兩組一般資料及文獻質量評價情況見表1。

2.2 主要指標研究結果

2.2.1 手術時間 納入的16篇文獻均報道了手術時間，各研究異質性較高(P＜0.00001，I2＝84%)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(MD＝8.46，95%CI＝3.74～13.19，P＝0.0004)，表明＞2周組手術時間短于＜2周組(圖2)。異質性較高，行敏感性分析示本次Meta分析結果穩(wěn)定，未發(fā)現異質性來源。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 手術時間的比較

以＞2周組不同時間段進行亞組分析，2周～1個月組具有較高異質性(P＜0.00001，I2＝86%)，采用隨機效應模型，結果顯示差異無統計學意義(MD＝7.82，95%CI＝-5.60～21.23，P＝0.25)(圖 3)。 1～2個月組(P＝0.03，I2＝61%)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(MD＝16.78，95%CI＝11.84～21.72，P＜0.00001)，表明 1～2 個月組手術時間短于＜2周組(圖3)。2～4個月組具有較高異質性(P＜0.00001，I2＝89%)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(MD＝7.97，95%CI＝0.38～15.56，P＝0.04)，表明2～4個月組手術時間短于＜2周組(圖3)。對三個亞組分別進行敏感性分析，延期1～2個月組排除文獻[10]后，研究結果間無異質性(P＝0.51，I2＝0)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(MD＝13.81，95%CI＝11.02～16.61，P＜0.00001)，排除前后結論一致。 見圖4。

圖3 手術時間亞組分析

圖4 延期1～2個月亞組敏感性分析

2.2.2 術中出血量 納入的16篇文獻中11篇[8-14，16-18，21]報道了術中出血情況，研究結果間具有較高異質性(P＜0.00001，I2＝90%)，采用隨機效應模型。結果顯示差異有統計學意義(MD＝11.91，95%CI＝3.17～20.65，P＝0.008)，表明＞2周組術中出血量少于＜2周組(圖5)。由于異質性較高，行敏感性分析未發(fā)現異質性來源，本次Meta分析結果穩(wěn)定。

圖5 術中出血量的比較

以延期不同時間段進行亞組分析，延期2周～1個月組僅納入2篇文獻，不行分析(圖6)。1～2個月組(P＝0.06，I2＝59%)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(MD＝28.36，95%CI＝20.49～36.23，P＜0.00001)，表明延期 1～2 個月組術中出血少于＜2周組(圖6)。延期2～4個月組具有較高異質性(P＜0.00001，I2＝91%)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(MD＝12.30，95%CI＝2.67～21.94，P＝0.01)，表明延期2～4個月組術中出血少于＜2周組(圖6)。對兩個亞組分別進行敏感性分析，延期2～4個月組顯示本次Meta分析結果穩(wěn)定；延期1～2個月組排除文獻[10]后，研究結果間無異質性(P＝0.52，I2＝0)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(MD＝24.75，95%CI＝19.87～29.64，P＜0.00001)，結論與未排除前一致。見圖7。

2.2.3 術后住院時間 納入的16篇文獻中11篇[8-10，12-15，17-18，20，22]對術后住院時間進行了對比，＜2周組與＞2周組進行對比(P＝0.010，I2＝57%)，采用隨機效應模型。結果顯示差異有統計學意義(MD＝0.64，95%CI＝0.26～1.02，P＝0.001)，敏感性分析示本次Meta分析結果穩(wěn)定，表明＞2周組術后住院時間短于＜2周組(圖8)。

圖6 術中出血量亞組分析

圖7 延期1～2個月亞組敏感性分析

圖8 術后住院時間的比較

以延期不同時間段進行亞組分析，延期2周～1個月組無明顯異質性(P＝0.21，I2＝33%)，采用隨機效應模型，差異無統計學意義(MD＝0.28，95%CI＝-0.76～1.32，P＝0.60)(圖 9)。 1～2個月組(P＝0.27，I2＝24%)，采用隨機效應模型，差異有統計學意義(MD＝1.12，95%CI＝0.71～1.52，P＜0.00001)，與＜2周組相比，延期1～2個月組術后住院時間較短(圖9)。 延期2～4個月組(P＝0.03，I2＝59%)，采用隨機效應模型，差異無統計學意義(MD＝0.51，95%CI＝-0.00～1.03，P＝0.05)(圖9)

2.2.4 中轉開腹 納入的16篇文獻中14篇[8-9，11-19，21-23]對中轉開腹進行了報道，＜2周組與＞2周組進行對比(P＝0.38，I2＝6%)，采用隨機效應模型，結果顯示兩組差異有統計學意義(OR＝2.47，95%CI＝1.59～3.84，P＜0.0001)，表明＞2周組中轉開腹率低于＜2周組(圖10)。

以延期不同時間段進行亞組分析，延期2周～1個月組無明顯異質性(P＝0.21，I2＝31%)，采用隨機效應模型，結果顯示差異無統計學意義(OR＝1.64，95%CI＝0.69～3.90，P＝0.27)(圖 11)。 延期 1～2個月組(P＝0.92，I2＝0)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(OR＝5.49，95%CI＝2.29～13.16，P＝0.0001)，延期1～2個月組中轉開腹率明顯低于＜2周組(圖11)。延期2～4個月組(P＝0.47，I2＝0)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(OR＝2.75，95%CI＝1.28～5.91，P＝0.010)(圖11)，延期2～4個月組中轉開腹率低于＜2周組。

圖9 術后住院時間亞組分析

圖10 中轉開腹率的比較

2.3 總并發(fā)癥 納入的16篇文獻中14篇[8-9，11-20，22-23]對總并發(fā)癥發(fā)生率進行了比較，＜2 周組與＞2周組(P＝0.16，I2＝29%)采用隨機效應模型，差異無統計學意義(OR＝1.67，95%CI＝0.99～2.83，P＝0.05)(圖12)。

以延期不同時間段進行亞組分析，2周～1個月組(P＝0.03，I2＝62%)采用隨機效應模型，結果顯示差異無統計學意義(OR＝1.25，95%CI＝0.34～4.61，P＝0.74)(圖13)。 延期 1～2個月組(P＝0.96，I2＝0)采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(OR＝2.83，95%CI＝1.20～6.64，P＝0.02)，延期 1～2個月組總并發(fā)癥發(fā)生率低于＜2周組(圖13)。延期2～4個月組(P＝0.58，I2＝0)采用隨機效應模型，差異無統計學意義(OR＝1.54，95%CI＝0.85～2.79，P＝0.15)(圖13)。

圖11 中轉開腹率亞組分析

圖12 總并發(fā)癥發(fā)生率的比較

2.4 發(fā)表偏倚評估 以中轉開腹率與術后住院時間結果作漏斗圖分析，目測各研究分布對稱性尚可，可認為受發(fā)表偏倚的影響較小，但納入研究數較少，存在局限性。見圖14。

3 討 論

AC為普通外科常見病，其診治已逐步完善，對于重癥AC患者，PTGBD聯合LC治療的安全性及有效性也相繼被一系列臨床研究證實[24-25]。但目前對于PTGBD術后LC的手術時機仍存在不同觀點，對于已行PTGBD的AC患者而言，不論是從手術療效、安全性角度抑或院外帶管對生活質量影響的角度考慮，最佳手術時點至關重要，本文就AC患者PTGBD術后不同時點行LC的安全性與有效性 進行分析。

圖13 總并發(fā)癥亞組分析

圖14 左:中轉開腹率的漏斗圖；右:術后住院時間的漏斗圖

本研究中，＞2周組在手術時間、術中出血量、術后住院時間、中轉開腹率方面均優(yōu)于＜2周組，兩組總并發(fā)癥發(fā)生率差異無統計學意義。此外，兩組手術時間、術中出血量有較大異質性。以＞2周組不同時間段分亞組進行分析，1～2個月組在手術時間、術中出血量、術后住院時間、中轉開腹率及總并發(fā)癥發(fā)生率方面均優(yōu)于＜2周組。

3.1 手術時間及術中出血量 通過Meta分析發(fā)現，＜2周組與＞2周組在手術時間、術中出血量的對比中，各文獻間異質性較高。

對于手術時間，以＞2周組不同時間段進行亞組分析，2周～1個月組、2～4個月組異質性仍較高，因此＞2周組不同時間段并不是異質性來源。進行敏感性分析，未發(fā)現異質性來源，顯示分析結果穩(wěn)定。亞組分析中對于1～2個月組，排除文獻[10]后，研究結果間無異質性(P＝0.51，I2＝0)，且結論未發(fā)生變化，仔細閱讀該篇文獻，無充足理由將其排除。

對于術中出血量，以＞2周組不同時間段進行亞組分析，2～4個月組異質性仍較高，因此＞2周組不同時間段并不是異質性來源。進行敏感性分析，未發(fā)現異質性來源，顯示分析結果穩(wěn)定。亞組分析中對于1～2個月組，排除文獻[10]后無異質性，前后結論一致，均為與＜2周組進行對比，術中出血量較少，認真研讀該文獻后，無充足理由將其排除。

考慮以上研究的異質性可能來源于不同機構對PTGBD的使用及PTGBD術后手術時間點的界定完全依靠各獨立研究，并未形成統一標準，需進一步臨床研究去證實。

在手術時間及術中出血量的整體比較中，＞2周組優(yōu)于＜2周組，亞組分析中，1～2個月組優(yōu)于其他亞組，手術時間及術中出血量均明顯低于＜2周組。分析考慮PTGBD兩周內膽囊炎癥未完全消退，膽囊充血水腫，對器械難以耐受；腹腔內粘連重，大網膜纖維化，解剖層次不清，分離膽囊三角困難，手術難度大，從而延長了手術時間，并增加了術中出血量。PTGBD術后1～2個月，膽囊炎癥消退，膽囊壁變薄，膽囊雖與周圍組織存在粘連，但粘連程度較輕，術中分離較容易。而長時間留置造瘺管，膽囊萎縮，腹腔內慢性炎癥包裹，周圍粘連，一定程度上不利于手術操作。最近發(fā)表的相關研究表明[26]，PTGBD術后2個月內是炎癥消退的最佳時機，膽囊水腫減退能更加有效地顯露手術視野，且此時是膽囊與膽囊床自然分離的最佳時段，可避免中轉開腹進而增加患者負擔，同時也降低了手術操作難度。這一結論與我們的觀點一致。

3.2 中轉開腹率及總并發(fā)癥發(fā)生率 并非所有的腹腔鏡手術均可順利完成，中轉開腹是腹腔鏡手術的重要補充措施，LC中轉開腹的常見原因有術中大出血、膽囊三角解剖不清、術中發(fā)生意外損傷。本研究Meta分析結果顯示，與＜2周組相比，＞2周組中轉率降低(P＜0.0001)；亞組分析，＜2周組與2周～1個月組中轉率差異無統計學意義，1～2個月組、2～4個月組中轉率均低于＜2周組，且無異質性。分析原因考慮早期膽囊三角區(qū)關系不清，分離三角區(qū)時易損傷膽道系統及血管，導致術中膽漏或鏡下不可控出血，中轉率升高。而延期膽囊三角區(qū)解剖清晰，膽道及血管結扎牢靠，多可順利完成腔鏡手術。張宇航等[27]的研究發(fā)現，PTGBD術后1月內膽囊壁炎癥情況仍較重，張力較高，彈簧鉗難以抓持，分離膽囊較困難；膽囊三角區(qū)炎性水腫，對器械難以耐受，結扎膽道或血管時不確切，手術操作較復雜，中轉開腹率高；而1個月后因膽囊炎癥消退，手術多可在鏡下順利完成。這一結論與我們的觀點一致。

常見并發(fā)癥包括術后腹腔出血、腹腔感染、切口感染、肺部感染、腸梗阻等，＜2周組與＞2周組總并發(fā)癥發(fā)生率差異無統計學意義。分析原因可能與納入文獻的樣本量均較小有關。亞組分析1～2個月組總并發(fā)癥發(fā)生率低于＜2周組，無異質性。這一結論與趙長海等[28]的研究結果一致。同時，張宇航等[27]的研究發(fā)現，PTGBD術后1個月內行LC，部分患者可見腹盆腔炎性滲出物積聚，盡管術中不斷沖洗，仍存在一定的術后腹腔感染率；1個月后行LC，引流管刺激周圍組織已形成竇道，利于防止膽漏及繼發(fā)的腹腔感染；但2個月后行LC，膽囊萎縮，且囊壁纖維化，與肝臟粘連較緊密，分離解剖時易損傷肝臟等周圍組織臟器，可能增加術后腹腔出血及膽漏的風險。但此結論需要更大樣本的臨床研究證實。

3.3 術后住院時間 ＞2周組的住院時間短于＜2周組，亞組分析，2周～1個月組、2～4個月組與＜2周組術后住院時間差異無統計學意義；1～2個月組術后住院時間短于＜2周組，無明顯異質性。分析原因考慮術后住院時間與上述指標息息相關，短期內患者癥狀較重，手術操作復雜，且術中、術后并發(fā)癥較多，因此術后住院周期長；而長時間留置造瘺管，出現相關不良反應及并發(fā)癥，反而不利于術后恢復。

本研究尚存在以下不足:(1)納入文獻僅3篇為前瞻性隊列研究，其余為回顧性隊列研究，受研究設計影響，選擇、實施、測量等偏倚無法排除，對結論的可靠性存在一定影響；(2)納入研究樣本量較??；(3)手術時間及術中出血量差異有統計學異質性，結果仍需高質量的RCT研究進一步證實。

綜上所述，與＜2周組相比，＞2周組能縮短手術時間，減少術中出血量，縮短術后住院時間，降低中轉開腹率。而＞2周組的不同亞組中，1～2個月組優(yōu)于其他亞組?？梢妼τ谝研蠵TGBD的AC患者，1～2個月內行LC是安全、有效的，值得推薦，但需要更大樣本的隨機對照研究進一步證實。