胰腺導(dǎo)管腺癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及新輔助化療與術(shù)后輔助化療的應(yīng)用價(jià)值分析

朱磊，李?yuàn)檴櫍櫤橹?，王旸

（盤(pán)錦遼油寶石花醫(yī)院 1.普通外科 2.藥學(xué)部，遼寧 盤(pán)錦 124010）

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）臨床特點(diǎn)是起病隱匿、侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展迅速、早期診斷困難，且預(yù)后極差[1-2]，近30年來(lái)總體生存率并無(wú)明顯改善，5年生存率仍低于10%[3-5]。預(yù)計(jì)到2030年，由PDAC造成的病死率將成為全球第二大死亡原因[6]。盡管手術(shù)切除是目前唯一可能治愈PDAC的方法，但大多數(shù)患者在診斷時(shí)都處于腫瘤晚期、不可切除的階段[6-8]，即便完成腫瘤根治性切除的PDAC患者仍需要面臨著術(shù)后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]，現(xiàn)有研究[11-12]認(rèn)為超過(guò)60%的PDAC患者在根治性切除后的12個(gè)月內(nèi)將出現(xiàn)局部或全身復(fù)發(fā)。因此，如何改善PDAC患者的近遠(yuǎn)期療效，進(jìn)而提高患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期，已成為PDAC臨床治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，隨著對(duì)PDAC生物學(xué)特性的深入研究，其治療理念也正從單純外科學(xué)向腫瘤學(xué)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作（multiple disciplinary team，MDT）轉(zhuǎn)化，現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，PDAC患者術(shù)前新輔助治療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）和術(shù)后輔助化療（postoperative adjuvant chemotherapy，PAC）可有效的控制或縮小腫瘤和微轉(zhuǎn)移病灶、提高R0切除率、減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等而改善患者的預(yù)后[5]。本研究的目的是探索PDAC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素以及NAC和PAC的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年1月—2016年12月在盤(pán)錦遼油寶石花醫(yī)院普通外科收治的194例診斷為PDAC患者臨床資料，將符合標(biāo)準(zhǔn)的141例PDAC患者納入本研究，病理診斷均有至少2名病理科醫(yī)生進(jìn)行組織學(xué)檢查。全部患者或家屬簽署由醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的患者知情同意書(shū)（項(xiàng)目編號(hào)：LYBSH20150021）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為PDAC者；(2) 術(shù)前無(wú)重大疾病，可耐受手術(shù)者； (3) 術(shù)前影像學(xué)檢查明確無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；(4) 具有完整的臨床病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 術(shù)前合并其它臟器存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不能耐受手術(shù)者；(2) 臨床病理資料缺失者；(3) 術(shù)前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移者。

1.2 治療方法

接受NAC 治療的患者給予吉西他濱和S-1（GS）的劑量基于早前的研究結(jié)果[13]。吉西他濱在每個(gè)療程的第1天和第8天分別給予1000 mg/m2的劑量；S-1口服，每日2次，體表面積≤1.5 m2， 40 mg/次；體表面積≥1.5 m2，60 mg/次，連續(xù) 14 d，停藥7 d，每21天重復(fù)給藥。接受NAC治療患者完成2個(gè)療程的GS治療。除患者無(wú)法耐受化療，術(shù)后常規(guī)應(yīng)用6個(gè)療程GS方案治療。所有符合治療條件的患者術(shù)后4周開(kāi)始化療。

1.3 資料收集

根據(jù)腫瘤位置，分別行胰十二指腸切除術(shù) 73例（51.8%），胰遠(yuǎn)端切除術(shù)68例（48.2%），所有手術(shù)均行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。Clavien-Dindo分級(jí)系統(tǒng)[14]進(jìn)行胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥的分級(jí)，具體分為I～V級(jí)，其中III級(jí)及以上并發(fā)癥患者納入并發(fā)癥組，根據(jù)《美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）胰腺癌分期手冊(cè)》第八版對(duì)切除標(biāo)本的病理特征進(jìn)行分類(lèi)[15]。

患者入院后在未接受任何治療前及術(shù)后4周未開(kāi)始化療前檢測(cè)腫瘤學(xué)標(biāo)記物等，同時(shí)收集圍手術(shù)期資料，包括術(shù)前膽道引流情況、術(shù)中腫瘤大小、手術(shù)時(shí)間及術(shù)后并發(fā)癥等。

1.4 隨訪(fǎng)

通過(guò)門(mén)診和入院方式完成患者術(shù)后隨訪(fǎng)，以完成手術(shù)治療為隨訪(fǎng)起點(diǎn)，因任何原因死亡或至2019年12月31日隨訪(fǎng)終止。所有患者術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物 ，并行胸部和腹部CT掃描，若病情需要，可將檢查日期提前或增加磁共振成像。早期復(fù)發(fā)定義為術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)，術(shù)后6個(gè)月內(nèi)未復(fù)發(fā)者歸為非早期復(fù)發(fā)組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行比較分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸對(duì)PDAC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的因素進(jìn)行多因素分析，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本資料

本研究141例患者中，64例患者（47.5%）接受NAC，103例患者（73.0%）接受PAC。45例（31.9%）為術(shù)后早期復(fù)發(fā)組，96例（68.1%）為非早期復(fù)發(fā)組。全組患者合計(jì)63例合并III級(jí)及以上并發(fā)癥，詳見(jiàn)表1。

表1 術(shù)后并發(fā)癥類(lèi)別（n）Table 1 Categories of postoperative complications (n)

2.2 PDAC 患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析

分析結(jié)果顯示，TNM 分期 、術(shù)前CA 19-9水平、NAC、術(shù)中腫瘤大小、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后CA 19-9水平、PAC與術(shù)后早期復(fù)發(fā)相關(guān)（均P ＜0.05），與其他臨床病理因素?zé)o關(guān)（均P＞0.05）（表2）。

2.3 PDAC 患者治療模式及術(shù)后早期復(fù)發(fā)模式的比較

依據(jù)治療方式的差別將141例患者分為單純手術(shù)組（23例）、NAC組（15例）、PAC組 （54例）、NAC+PAC組（49例）。分析4組間局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率的差異。結(jié)果顯示，各組間在局部復(fù)發(fā)發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=9.319，P=0.025），兩兩比較發(fā)現(xiàn)，單純手術(shù)組明顯高于NAC組（χ2=5.596，P=0.018）與NAC+PAC組（χ2=5.988，P=0.014），而單純手術(shù)組與PAC組 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=1.331，P=0.249），NAC組、PAC組、NAC+PAC組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.249、1.306、2.345，均P＞0.05）。各組間遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=18.593，P＜0.001），兩兩比較發(fā)現(xiàn)，單純手術(shù)組明顯高于PAC組（χ2=9.675，P=0.002）和NAC+PAC組（χ2=10.145，P=0.001），NAC組也明顯高于PAC組（χ2=8.278，P=0.004）和NAC+PAC組（χ2=8.829，P=0.003），而單純手術(shù)組與NAC組 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.003，P=0.957），PAC組與NAC+PAC組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.039，P=0.844）（表3）。

表2 早期復(fù)發(fā)與非早期復(fù)發(fā)患者臨床病理特征比較[n（%）]Table 2 Comparison of the clinicopathologic characteristics between patients with and without early recurrence [n (%)]

表3 不同治療方案PDAC 患者早期復(fù)發(fā)部位分析Table 3 Analysis on the site of early recurrence in PDAC patients with different treatment regimens

2.4 PDAC 患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的多因素分析

將TNM 分期、術(shù)前CA 19-9 水平、NAC、術(shù)中腫瘤大小、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后CA 19-9 水平、PAC等臨床病理因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，TNM 分期差（IIIvsI：HR=1.866，95%CI=1.148 ～3.035，P=0.012；III vs II：HR=1.790，95%CI=1.044～3.068，P=0.035）、術(shù)后CA 19-9 水平＞37 IU/m L（HR=1.998，95%CI=1.200～3.325，P=0.008）和PAC缺失（HR=1.962，95%CI=1.176～3.273，P=0.010）是PDAC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表4 影響PDAC 患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of early postoperative recurrence for PDAC patients

3 討 論

美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）關(guān)于PDAC的新版指南[16]已將化療參與的具體時(shí)間前移，化療作為PDAC患者的序貫治療，新版指南強(qiáng)調(diào)全身系統(tǒng)化療應(yīng)用于PDAC患者疾病進(jìn)程中的各個(gè)階段，包括可切除及交界可切除患者的新輔助治療及局部進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性及復(fù)發(fā)性疾病的一線(xiàn)或后續(xù)治療。對(duì)于可切除PDAC患者，尤其是存在高危因素的患者（如影像學(xué)證據(jù)、伴有CA19-9顯著升高、原發(fā)腫瘤較大、區(qū)域淋巴結(jié)增大、BMI較低等）將從化療中受益[17-18]，因?yàn)樗梢灶A(yù)防早期復(fù)發(fā)，這種早期復(fù)發(fā)即使在根治性切除后也很常見(jiàn)。

本研究顯示，術(shù)后早期復(fù)發(fā)組的患者具有TNM分期晚、術(shù)前術(shù)后CA19-9升高、腫瘤直徑超過(guò)3 cm、合并術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)前、PAC缺失等特點(diǎn)，證實(shí)術(shù)前、PAC對(duì)預(yù)防PDAC患者早期復(fù)發(fā)具有重要臨床意義。

本研究為明確術(shù)前術(shù)后不同時(shí)期化療對(duì)預(yù)防PDAC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的臨床意義，依據(jù)治療方案的差別和復(fù)發(fā)部位的不同將入組患者進(jìn)行分組比較，結(jié)果顯示，在局部復(fù)發(fā)病例中，進(jìn)行NAC的64例（NAC 組與NAC+PAC組）患者中僅有 4例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，明顯低于NAC缺失的患者（單純手術(shù)組和PAC組）；而只進(jìn)行PAC的組中有 10例患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，與單純手術(shù)組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在術(shù)后早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中，單純手術(shù)組和NAC組分別為9例（37.5%）和6例（25.0%），兩組亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而與之形成鮮明對(duì)比的是，PAC組和NAC+PAC組分別為5例（20.8%）和4例（16.7%）。此外，NAC+PAC組患者的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均明顯低于單純手術(shù)組。這些結(jié)果清楚地表明，NAC能較好地預(yù)防局部復(fù)發(fā)，但不能預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；而PAC可有效預(yù)防PDAC的早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但對(duì)早期局部復(fù)發(fā)幾乎無(wú)影響。

鑒于此，本研究對(duì)PDAC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明TNM分期晚、術(shù)后CA19-9＞37 IU/mL及PAC的缺失是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)果一致[19-20]。迄今為止，根據(jù)幾項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果，PAC被認(rèn)為是PDAC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[21-23]。然而，本研究中約有30%的患者因術(shù)后恢復(fù)不佳或無(wú)法耐受化療而拒絕PAC（單純手術(shù)組與NAC組），由于PAC的缺失直接導(dǎo)致這些患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)率明顯升高，特別是進(jìn)展期患者術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間更早。

盡管本研究結(jié)果表明NAC不是PDAC患者的術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但依然發(fā)現(xiàn)它的重要價(jià)值，首先，NAC使局部微小病灶的早期治療成為可能，特別是術(shù)前依靠影像學(xué)檢查無(wú)法明確存在微小病灶患者的受益性更大；其次，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生勢(shì)必妨礙輔助化療的開(kāi)始或完成，從而抵消了多模式治療的好處。通過(guò)在手術(shù)切除前給予新輔助化療，兩種方式接受的機(jī)會(huì)都將增加；再者，雖然NAC尚無(wú)證據(jù)表明可改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，但有助于PDAC患者的腫瘤降期是得到一致認(rèn)可的，而此類(lèi)患者將獲得手術(shù)的機(jī)會(huì)明顯增加。新近發(fā)表的一項(xiàng)有關(guān)胰腺癌新輔助治療的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果[24]表明，該研究共119例患者接受術(shù)前聯(lián)合吉西他濱的新輔助放化療方案，與直接PAC的患者相比，R0切除率明顯提高，且腫瘤病灶局部更佳。

本研究有仍存在一定的局限性。一方面，這僅是單中心進(jìn)行的回顧性研究，僅獲得6年期間少數(shù)PDAC患者的數(shù)據(jù)，是小規(guī)模樣本的結(jié)果。因此，需要增大樣本量進(jìn)行深入的研究以得出最終結(jié)論。另一方面，在本研究期間，NAC方案發(fā)生較大的變化[25-29]，且PDAC各時(shí)間窗口的具體化療方案目前沒(méi)有明確的共識(shí)，現(xiàn)階段大多借鑒對(duì)晚期胰腺癌有效的化療方案，NCCN指南優(yōu)先推薦以FOLFIRINOX或吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案[5,30-31]，東亞地區(qū)尤以日本為主，選擇以S-1 為基礎(chǔ)的化療方案，如聯(lián)合吉西他濱、或者聯(lián)合白蛋白紫杉醇。不同的化療方案存在各自的優(yōu)缺點(diǎn)，目前尚無(wú)最佳推薦，期待后續(xù)的RCT結(jié)果驗(yàn)證。本研究借鑒日本地區(qū)的研究結(jié)果，選擇以GS方案，同時(shí)需要注意的是在開(kāi)始使用新輔助化療之前，很難預(yù)測(cè)哪些患者可能在病理反應(yīng)方面受益，需后續(xù)研究明確獲益人群特征。

總之，本研究提示PAC缺失是PDAC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而NAC對(duì)預(yù)防PDAC的早期局部復(fù)發(fā)有很大的潛力。此外，對(duì)于不能進(jìn)行PAC的患者，NAC作為彌補(bǔ)措施，應(yīng)著重考慮它的臨床價(jià)值。