口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充對(duì)頭頸部腫瘤同步放化療期間營(yíng)養(yǎng)狀況及毒副反應(yīng)的影響

張麗莉，何淼，何迎盈，王濤，謝雪健

618000 四川 德陽(yáng)，德陽(yáng)市人民醫(yī)院 臨床營(yíng)養(yǎng)科(張麗莉、王濤、謝雪健),腫瘤科(何淼、何迎盈)

頭頸部腫瘤是臨床常見的惡性腫瘤之一,放療聯(lián)合化療是頭頸部腫瘤的重要治療手段。頭頸部腫瘤患者常伴有營(yíng)養(yǎng)不良，在其放化療期間營(yíng)養(yǎng)狀況可能惡化，并增加毒副反應(yīng)的發(fā)生率[1]。在腫瘤、慢阻肺等慢性消耗性疾病患者中，口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充(oral nutritional supplements，ONS)作為在常規(guī)飲食基礎(chǔ)上的一種腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)手段，已得到廣泛運(yùn)用。本研究通過(guò)對(duì)我院住院頭頸部腫瘤患者同步放化療期間給予ONS，觀察營(yíng)養(yǎng)狀況變化及毒副反應(yīng)的情況，探討ONS對(duì)頭頸部腫瘤同步放化療期間的營(yíng)養(yǎng)狀況變化及毒副反應(yīng)的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取德陽(yáng)市人民醫(yī)院在2018年3月至2019年6月期間收治的行放化療頭頸部惡性腫瘤患者70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡18～70歲；2)有明確的病理學(xué)診斷,臨床分期Ⅱ～Ⅳ期,不愿或不能手術(shù)的患者；3)卡氏評(píng)分(karnofsky performance score，KPS)≥70分；4)具有同步放化療指征，無(wú)放化療禁忌；5)既往未接受過(guò)放化療；6)肝腎功能正常；7)依從性好，能按要求完成ONS、問(wèn)卷調(diào)查和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)有嚴(yán)重心肺肝腎功能異?；颊撸?2)嚴(yán)重惡心、嘔吐且藥物無(wú)法控制患者； 3)合并糖尿病、甲狀腺功能異常等代謝疾病或血液系統(tǒng)疾病；4)其他惡性腫瘤病史；5)精神性疾??；6)哺乳及妊娠期婦女；7)對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)成分過(guò)敏者；8)預(yù)計(jì)生存期小于3個(gè)月。將70名患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為干預(yù)組和對(duì)照組，每組35例，均簽署了知情同意書,全部患者資料均完整。兩組患者在性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤分期方面比較并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 干預(yù)組與對(duì)照組一般狀況比較

VariableResearch group (n1=35) (%)Control group (n2=35) (%)χ2P Female11 (31.43)13 (37.14)Type of tumor0.3010.960 Nasopharyngeal cancer 16 (45.71)15 (42.86) Laryngeal cancer4 (11.43)3 (8.57) Oropharyngeal/hypopharyngeal cancer7 (20)8 (22.86) Others8 (22.86)9 (25.71)Clinical stage0.2450.884 Ⅱ5 (14.29)6 (17.14) Ⅲ19 (54.29)17 (48.57) Ⅳ11 (31.43)12 (34.29)Chemotherapy regimen0.2540.615 PF24 (68.57)22 (62.86) TP11 (31.43)13 (37.14)

1.2 方法

1.2.1同步放化療方案 兩組患者均采用同步放化療，放療方案：所有患者總劑量66～76 Gy/30～35F，2.0～2.2 Gy/次，1次/日，5次/周；化療方案以鉑類藥物為基礎(chǔ)，1)PF方案(順鉑25 mg/m2，d1～3+5-氟脲嘧啶500 mg/m2，d1～3)；2)TP方案(紫杉醇135 mg/m2，d1+順鉑 25 mg/m2，d1～3)或(多西紫杉醇75 mg/m2，d1+順鉑25 mg/m2，d1～3。每21～28 d為l周期，同步化療2周期。治療在6～7周內(nèi)完成，包括完成放療，同步化療2周期。兩組平均放療劑量研究組為(69.2±3.3) Gy，對(duì)照組為(68.6±2.9) Gy，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.808,P=0.422)。

1.2.2營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施 臨床營(yíng)養(yǎng)師在患者入院時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，以后每周評(píng)估1次至治療結(jié)束。完成營(yíng)養(yǎng)評(píng)估后，由臨床營(yíng)養(yǎng)師、主管醫(yī)生、護(hù)士長(zhǎng)及責(zé)任護(hù)士組成的營(yíng)養(yǎng)支持小組進(jìn)行常規(guī)健康教育，營(yíng)養(yǎng)咨詢。營(yíng)養(yǎng)師和護(hù)士記錄患者每日膳食情況。對(duì)照組按患者日常飲食進(jìn)行指導(dǎo)。干預(yù)組每日能量給予25～30 kcal/kg，蛋白質(zhì)1.0～1.5 g/kg；在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，在常規(guī)每天3餐之外，在同步放化療開始時(shí)分多次在正餐之間給予ONS,口服整蛋白型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑400 mL/d左右(能量400 kcal,蛋白質(zhì)15 g)，并由營(yíng)養(yǎng)支持小組成員進(jìn)行監(jiān)督并記錄，至治療結(jié)束，共計(jì)(46.23±3.13) d。如治療過(guò)程中患者進(jìn)食困難，不能進(jìn)食，兩組均給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持；當(dāng)患者出現(xiàn)骨髓抑制或其他嚴(yán)重毒副反應(yīng)時(shí)，給予相應(yīng)對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 采用患者主觀整體評(píng)估(Patient-Generated Subjective Global Assessment,PG-SGA)量表評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。記錄各項(xiàng)評(píng)分及總評(píng)分，總分≥4分認(rèn)為存在營(yíng)養(yǎng)不良。

1.3.2不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,NCI-CTCAE)(4.0版)進(jìn)行評(píng)價(jià)。在治療過(guò)程中密切觀察患者不良反應(yīng)情況，入院后治療前、治療期間每周1次至治療結(jié)束，評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，包括PG-SGA評(píng)分，血紅蛋白、血漿前白蛋白，白蛋白，定期復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞總數(shù)和肝腎功。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率的比較

應(yīng)用PG-SGA評(píng)估，入院后同步放化療前，干預(yù)組營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為51.43%，對(duì)照組為45.71%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )；同步放化療結(jié)束后，干預(yù)組營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率為48.57%，對(duì)照組為80.00%,干預(yù)組低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05 )(表2)。

2.2 兩組總蛋白(Total protein,Tp)、白蛋白(Albumin,Alb)、前白蛋白(Prealbumin,pAlb)和血紅蛋白(Hemeglogin,Hb)平均值的比較

兩組在同步放化療前的Tp、Alb、pAlb和Hb平均值的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。同步放化療結(jié)束后，干預(yù)組的Tp、Alb、pAlb、Hb均較對(duì)照組高，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)組同步放化療后Tp、Alb、pAlb、Hb較同步放化療前，雖有降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組同步放化療后，Tp、Alb、pAlb、Hb較前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

表2 兩組營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率的比較(%)

表3 干預(yù)組與對(duì)照組同期放化療前、后Tp、Alb、pAlb和Hb平均值的比較

2.3 兩組白細(xì)胞減少的發(fā)生率及口腔黏膜炎發(fā)生率的比較

干預(yù)組和對(duì)照組同步放化療期間白細(xì)胞減少的發(fā)生率比較，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)?？谇火つぱ装l(fā)生率比較，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)(表4)。

表4 干預(yù)組與對(duì)照組同期放化療后白細(xì)胞減少發(fā)生率和口腔黏膜炎發(fā)生率比較

2.4 兩組患者治療中斷時(shí)間平均值比較

平均中斷治療天數(shù)干預(yù)組為(1.09±1.06) d，對(duì)照組為(1.80±1.26) d，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.555,P=0.013)。

3 討 論

放療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，約2/3的患者需要接受放療[2]。由于頭頸部腫瘤特殊的生物學(xué)行為及手術(shù)受解剖學(xué)關(guān)系的限制，放化療在中晚期頭頸部腫瘤治療中具有重要地位。腫瘤患者代謝發(fā)生異常，存在系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、胰島素抵抗、分解代謝亢進(jìn)等，且以蛋白質(zhì)分解為主要表現(xiàn)[3-4]，因此腫瘤患者常發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良；另一方面，頭頸部腫瘤本身可影響患者咀嚼、吞咽等功能，同時(shí)放射線及化療藥物對(duì)機(jī)體正常組織細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生一定的損害，頭頸部腫瘤在放化療期間會(huì)出現(xiàn)口腔黏膜炎、口干、味覺改變、食欲下降等，加重患者進(jìn)食困難，使患者攝入減少，體重下降。在接受放療或同步放化療的頭頸部腫瘤患者中營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率更高達(dá)80%～88%[5]，Mallick等[6-10]發(fā)現(xiàn)隨著腫瘤患者體重下降的發(fā)生，營(yíng)養(yǎng)不良的出現(xiàn)，會(huì)影響患者免疫功能和組織修復(fù)能力，增加毒副反應(yīng)的發(fā)生，造成惡性循環(huán)，降低患者生活質(zhì)量，影響抗腫瘤治療的實(shí)施及療效。

Langius等[11]對(duì)1 340例接受放療的頭頸部腫瘤患者進(jìn)行分析，認(rèn)為頭頸部腫瘤患者放療前及放療期間體重丟失是不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)營(yíng)養(yǎng)支持可改善頭頸部腫瘤患者放化療期間的營(yíng)養(yǎng)狀況[12]。

由于腸黏膜營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)70%來(lái)源于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，僅30%來(lái)自于動(dòng)脈血液，通過(guò)腸道提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可以保證腸黏膜的營(yíng)養(yǎng)，維護(hù)小腸功能和穩(wěn)定腸道微生態(tài)。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良的腫瘤患者給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)既符合人體生理，又有利于肝臟蛋白質(zhì)的合成和代謝[13]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式的選擇，可選擇ONS和管飼，而ONS更接近患者的自然進(jìn)食過(guò)程，有更好的依從性。歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)認(rèn)為對(duì)于頭頸部腫瘤在放療或放化療期間應(yīng)該給予強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)咨詢和ONS[14]，以增加攝入。中國(guó)專家共識(shí)也認(rèn)為進(jìn)行放化療的腫瘤患者使用個(gè)體化的營(yíng)養(yǎng)教育或聯(lián)合ONS,可以維持患者營(yíng)養(yǎng)素的攝入，避免患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的惡化，增加治療的耐受性，減少放化療的中斷[15]。Kobayashi等[16]在胃癌患者中開展的一項(xiàng)小樣本多中心前瞻性分析表明，ONS相較于常規(guī)飲食，可以改善患者體重丟失情況，在胃癌患者根治術(shù)后化療期間發(fā)揮積極作用。因此，探討ONS在頭頸部惡性腫瘤患者放化療期間臨床應(yīng)用具有重要意義。

腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況可通過(guò)PG-SGA量表評(píng)估，其包括了體重的變化、食物攝入、癥狀、活動(dòng)和功能、年齡、疾病等。PG-SGA評(píng)分≥4分，認(rèn)為患者存在營(yíng)養(yǎng)不良。本研究結(jié)果顯示，同步放化療結(jié)束后干預(yù)組營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，干預(yù)組總體營(yíng)養(yǎng)狀況優(yōu)于對(duì)照組。兩組在同步放化療前的Tp、Alb、pAlb和Hb平均值的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。同步放化療結(jié)束后，干預(yù)組的Tp、Alb、pAlb、Hb均較對(duì)照組高，兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。干預(yù)組同步放化療后Tp、Alb、pAlb、Hb較同步放化療前雖有降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在而對(duì)照組同步放化療結(jié)束后，Tp、Alb、pAlb、 Hb較前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示ONS能有效改善頭頸部惡性腫瘤患者放化療期間的營(yíng)養(yǎng)狀況，與報(bào)道的結(jié)果相似[17]。白蛋白是藥物、激素及人體代謝產(chǎn)物重要載體，白蛋白水平除與腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)狀況有關(guān)外，還與患者肝功能及是否化療有關(guān)。腫瘤患者化療期間白蛋白水平會(huì)出現(xiàn)下降[18]，本研究也有相似的結(jié)果，但給予ONS后，可減少白蛋白下降的幅度。國(guó)外眾多研究結(jié)果表明白蛋白水平可以作為腫瘤患者預(yù)后指標(biāo)[19],ONS可以通過(guò)維持患者血清白蛋白水平，改善患者的預(yù)后。

在頭頸部腫瘤放化療時(shí)，黏膜炎、口腔潰瘍、味覺改變，唾液腺損傷導(dǎo)致的口干等是常見的毒副反應(yīng)；營(yíng)養(yǎng)不良者更容易出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ級(jí)放療毒副反應(yīng)[20]，Saito等[21]研究發(fā)現(xiàn)放療前較低的BMI,較差的營(yíng)養(yǎng)狀況會(huì)增加中到重度口腔黏膜炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)Valentini等[22]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)接受放化療的頭頸腫瘤患者采用營(yíng)養(yǎng)咨詢加ONS治療降低了放化療毒副作用。本研究結(jié)果提示，干預(yù)組Ⅲ級(jí)以上口腔黏膜炎的發(fā)生率為8.57%(3/35)，雖然低于對(duì)照組的25.71%(9/35)，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0．05)。放化療引起的黏膜炎發(fā)生機(jī)制復(fù)雜[23]，雖然ONS可以改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，但是否需要特殊的營(yíng)養(yǎng)素的補(bǔ)充，如谷氨酰胺、ω-3脂肪酸，還需進(jìn)一步研究[24]。兩組患者治療中斷時(shí)間比較,干預(yù)組為(1.33±0.35) d，對(duì)照組為(1.87±0.67) d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．001),說(shuō)明在頭頸部腫瘤同步放化療期間給予ONS，可以減少患者治療的中斷，為患者順利完成抗腫瘤治療提供良好的營(yíng)養(yǎng)基礎(chǔ)。

綜上所述，ONS可以改善頭頸部惡性腫瘤放化療期間患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，減少患者治療的中斷，縮短治療的時(shí)間，但不能減少同步放化療期間白細(xì)胞減少癥的發(fā)生，不能降低黏膜炎發(fā)生率。由于本研究納入病例數(shù)偏少，相關(guān)結(jié)論還需大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。在頭頸部惡性腫瘤同步放化療期間，應(yīng)早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查和評(píng)估，定期營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，以發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，給予營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，ONS作為經(jīng)濟(jì)、方便、具有良好依從性的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式值得基層醫(yī)院推廣。

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