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    新型抗病毒藥物磷酸奧司他韋干混懸劑研究進(jìn)展

    2020-10-26 02:20:19趙彩雯劉冬
    健康必讀(上旬刊) 2020年5期
    關(guān)鍵詞:流行性感冒藥效學(xué)

    趙彩雯 劉冬

    【摘要】磷酸奧司他韋干混懸劑是一種新型口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑,主要用于成人及兒童的流行性感冒的預(yù)防和治療。本文主要概述了磷酸奧司他韋干混懸劑的藥理、藥效及耐藥性方面的進(jìn)展。該產(chǎn)品已在國(guó)外上市并廣泛應(yīng)用于臨床,療效好,安全性高。

    【關(guān)鍵詞】磷酸奧司他韋;流行性感冒;藥效學(xué)

    【中圖分類號(hào)】R197【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A?? 【文章編號(hào)】1672-3783(2020)05-0263-01

    據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告,全球每年有5%-10%的成人和20%-30%的兒童發(fā)生流感,對(duì)應(yīng)中國(guó)的總?cè)丝跀?shù),我國(guó)每年感染流感的人數(shù)可達(dá)到0.65-2億人[1]。中國(guó)每年有10%-15%兒童因流感感染需要就診;在流感盛行季節(jié),可有超過40%的學(xué)齡前兒童罹患流感。

    目前臨床治療流感病毒有效的藥物主要有兩類:(1)M2離子通道阻滯劑,如金剛烷胺和金剛烷乙胺,是最早的抗流感病毒藥物,但只對(duì)甲型流感有效,且副作用大,容易產(chǎn)生耐藥性;(2)神經(jīng)氨酸酶抑制劑,如扎那米韋、帕拉米韋和奧司他韋。扎那米韋是吸入給藥,帕拉米韋是靜脈給藥,奧司他韋是口服給藥,患者依從性更好,且對(duì)M2離子通道阻滯劑耐藥的病毒有效。而奧司他韋干混懸劑型是專為兒童及吞咽困難的老人研發(fā),調(diào)整劑量更方便,依從性更好。

    奧司他韋 (oseltamivir)由吉利德研發(fā),由羅氏負(fù)責(zé)全球商業(yè)化推廣,商品名達(dá)菲 (tamiflu) ,是一種抗病毒新藥,其活性代謝產(chǎn)物是強(qiáng)效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase,NA)抑制劑。該藥于1999年10月在瑞士首先上市[2],相繼又在加拿大、美國(guó)和中國(guó)上市。目前已經(jīng)在全球60多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市,為全球公認(rèn)的最有效的防治流感藥物之一。也是公認(rèn)的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的藥物之一。國(guó)外已上市劑型包括膠囊劑、顆粒劑、干糖漿及干混懸劑,國(guó)內(nèi)已上市劑型包括膠囊劑及顆粒劑,尚無干混懸劑產(chǎn)品上市。磷酸奧司他韋干混懸劑于2000年12月被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市,臨床用于(1)成人和2歲及2歲以上兒童甲型流感(A)和乙型流感(B)的治療;(2)用于成人和1歲及1歲以上兒童甲型流感(A)和乙型流感(B)的預(yù)防。

    1 藥理作用及作用機(jī)制

    奧司他韋是唯一已上市的口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑,作為一種前體藥物,主要在胃和小腸吸收,通過肝酯酶快速轉(zhuǎn)化為活性形式奧司他韋羧酸酯??诜?-4 h達(dá)最高血藥濃度,在體內(nèi)可以定向分布至肺部、支氣管、鼻竇、中耳等部位。經(jīng)腎以羧酸奧司他韋的形式排泄,半衰期為6-10h。適用于所有甲型流感病例,但抗病毒的時(shí)間窗非常有限,對(duì)已經(jīng)合成的病毒無效,最佳治療時(shí)間窗是發(fā)病48h內(nèi)[3]。

    磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)的前體藥物,奧司他韋羧酸鹽是選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶,其活性對(duì)新形成的病毒顆粒從被感染細(xì)胞中釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進(jìn)一步播散至關(guān)重要。同時(shí)也有報(bào)道指出神經(jīng)氨酸酶對(duì)病毒進(jìn)入未感染細(xì)胞也具有一定作用。

    磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性。在體外對(duì)病毒神經(jīng)氨酸酶活性的半數(shù)抑制濃度低至納克水平?;钚源x產(chǎn)物在體外可抑制流感病毒感染和復(fù)制,在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。奧司他韋通過抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放,從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。

    2 藥效學(xué)研究

    2.1臨床前研究

    雌性BALB/c小鼠(體重,13至15克)用90%致死劑量的流感A/NWS/33(H1N1)、甲型流感病毒/Victoria/3/75(H3N2)或乙型流感病毒/香港/5/72型病毒感染鼻腔。以生理鹽水或生理鹽水溶液制備的GS4104在感染前4小時(shí)開始,每日兩次經(jīng)口灌胃給藥,為期5天。

    實(shí)驗(yàn)結(jié)果:感染了H1N1流感病毒株的小鼠給予奧司他韋10mg/kg,ig,bid ×5d,用藥組肺勻漿中病毒滴度為對(duì)照組1%,并提高存活率。在對(duì)大鼠進(jìn)行的非臨床毒理學(xué)研究中,連續(xù)14天口服高達(dá)800mg/kg/d的奧司他韋后,未觀察到明顯的藥物相關(guān)毒性。這些結(jié)果表明,口服奧司他韋有很強(qiáng)的抗流感作用,具有預(yù)防和治療甲型和乙型流感病毒感染的潛力。

    2.2臨床研究

    2.2.1成人

    兩項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床試驗(yàn)在18至65歲的成年人中進(jìn)行,一項(xiàng)在美國(guó),另一項(xiàng)在美國(guó)以外,用于治療急性非并發(fā)癥流感。受試者隨機(jī)接受口服達(dá)菲或安慰劑5天治療。在參加這兩項(xiàng)試驗(yàn)的1355名受試者中,849名(63%)受試者感染了流感(平均年齡34歲;52%男性;90%高加索人;31%吸煙者)。在849名流感感染者中,95%感染了甲型流感,3%伴有乙型流感感染,2%伴有不明類型流感感染。

    研究藥物在癥狀開始后40小時(shí)內(nèi)開始使用,每日兩次,持續(xù)5天。受試者需要每天兩次自我評(píng)估流感相關(guān)癥狀(鼻塞、喉嚨痛、咳嗽、疼痛、疲勞,頭痛和寒顫/出汗),如“無”、“輕度”、“中度”或“重度”。并記錄從治療開始到所有癥狀被評(píng)估為“無”或“輕度”的時(shí)間計(jì)算。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中,與接受安慰劑的受試者相比,接受達(dá)菲治療的流感感染者的平均癥狀改善時(shí)間減少了1.3天,且對(duì)男性和女性的治療效果上沒有差異。

    2.2.2兒童

    對(duì)1歲至12歲的兒童進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲安慰劑對(duì)照治療試驗(yàn)(平均年齡5歲)。在參加這項(xiàng)試驗(yàn)的698名受試者中,452名(65%)是流感患者感染(50%男性;68%高加索人)。在452名受流感感染的受試者中,67%感染了甲型流感,33%感染乙型流感。

    這項(xiàng)試驗(yàn)的效果是根據(jù)減輕或解決流感跡象和癥狀的時(shí)間來確定的,這是由一個(gè)綜合終點(diǎn)來衡量的,該終點(diǎn)要求滿足以下四個(gè)條件:①咳嗽減輕,②鼻炎減輕,③發(fā)燒消失,和④恢復(fù)正常健康活動(dòng)。結(jié)果表明,在癥狀出現(xiàn)后48小時(shí)內(nèi)每日兩次,2mg/kg的治療,無論男女,癥狀改善時(shí)間均縮短了1.5天。

    3 結(jié)論

    綜上,磷酸奧司他韋干混懸劑是一種新型口服抗病毒藥物,臨床用于治療和預(yù)防成人及兒童甲型、乙型流感病毒的感染,療效好,安全性高。但對(duì)病毒變異導(dǎo)致的耐藥問題仍需進(jìn)一步觀察和研究,臨床應(yīng)用時(shí)對(duì)流感癥狀控制不佳的應(yīng)聯(lián)合其它抗病毒藥物治療。

    參考文獻(xiàn)

    [1] 流行性感冒診療方案(2019年版)

    [2] 張九恒,蔡寶祥. 抗病毒新藥奧司他韋的研究進(jìn)展.海峽藥學(xué). 2006年第18卷第4期:154-156.

    [3] 中國(guó)成人流行性感冒診療規(guī)范急診專家共識(shí).中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2019年10月第28卷第10期.

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