單純分泌雄激素的腎上腺腫瘤臨床特征研究

王 浩， 郭偉紅， 王坤玲， 王 亮， 張玉潔， 何 慶， 劉 銘

女性體內(nèi)雄激素主要有三個來源：卵巢、腎上腺及外周組織的轉(zhuǎn)化，其類型包括硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosteronesulphate, DHEA-S）、脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone, DHEA）、雄烯二酮（androstenedione, AD）、睪酮（testosterone,T）和雙氫睪酮[1-2]。其在女性早期性腺分化、青春期生長發(fā)育及調(diào)節(jié)機體代謝方面起重要作用。雄激素增多通常見于青春期及育齡期女性，而在絕經(jīng)后女性中比較少見。約10%的女性在不同的年齡段存在雄激素增多[3]，該病病因復(fù)雜，其中多囊卵巢綜合征為72.1%，特發(fā)性雄激素增多癥為15.8%，特發(fā)性多毛癥為7.6%，21羥化酶缺乏癥為4.3%，分泌雄激素腫瘤0.2%[4]。而單純分泌雄激素的腎上腺腫瘤更罕見，約占腎上腺腫瘤的0.13%～2.6%[5-6]。本文通過回顧分析就診于我科3例單純分泌雄激素的腎上腺腫瘤患者臨床特征及診治過程，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月—2020年8月就診于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科的3例單純分泌雄激素的腎上腺腫瘤患者。均為女性，發(fā)病年齡13～54歲，平均（31±20.95）歲，病程4個月～4年。

1.2 臨床特征 所有患者均存在不同程度男性化表現(xiàn)：多毛（3例）、痤瘡（3例）、聲音低沉（2例）、陰蒂肥大（1例）、雄激素性脫發(fā)（1例）。其中青春期前患者（例1）除月經(jīng)紊亂外，出現(xiàn)特異性的性發(fā)育異常及性早熟表現(xiàn)：陰毛、毳毛增多、陰蒂肥大、生長加速、骨齡提前（實際年齡12.6歲，骨齡15.9歲）（圖1）。另1例育齡期患者（例2）存在月經(jīng)紊亂。

1.3 實驗室檢查 所有患者入院均完善實驗室檢查：血清總T水平（6.03～11.36）nmol/L，平均（8.32±2.74）nmol/L（正常范圍 0.49～2.64nmol/L）。DHEA10.2～54.79nmol/L， 平 均（36.19±23.20）nmol/L（正常范圍（2.78～36.44） nmol/L）。AD均大于參考范圍（1.05～11.52 nmol/L）。17羥孕酮（17-OHP）為（7.09～57.46） nmol/L，平均（29.78±25.55）nmol/L（ 正 常 范 圍 0.15～3.09 nmol/L）。為排除其他腎上腺疾病，所有患者均完善促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（Cor）、24 h尿游離皮質(zhì)醇、立臥位腎素、醛固酮及24h尿醛固酮、24 h尿香草苦杏仁酸（24hVMA）檢查，均未見明顯異常。性激素水平見表1。

1.4 影像學檢查 所有患者均行腎上腺增強CT檢查發(fā)現(xiàn)腎上腺腫物（圖2），大?。?.7～5）cm，平均（4.17±0.72）cm，其中左側(cè)2例，右側(cè)1例。例1患者CT顯示類圓形腫塊，后下方多發(fā)較明顯強化不規(guī)則結(jié)節(jié)影，延遲后廓清。例2、例3患者CT顯示橢圓或類圓形腫塊，邊界清晰，密度不均；增強后早期明顯強化，延遲期強化程度減低。所有患者均完善盆腔MRI未見明顯異常。例1、例3患者均完善PET-CT檢查，提示腎上腺區(qū)軟組織密度腫塊影，代謝異常增高，考慮為惡性病變。例3患者完善奧曲肽顯像（DOTATATE）示：左側(cè)腎上腺區(qū)低密度腫塊影，DOTATATE攝取異常增高，考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能性大。

圖2 腎上腺增強CT影像

1.5 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料均采用表示，組間比較用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 治療及結(jié)果

2.1 術(shù)中及術(shù)后 所有患者均于全麻下行后腹腔鏡腎上腺腫物切除，例1切面為暗褐色，例2為灰黃色，例3為棕黃色。腫瘤直徑（3.7～5）cm，平均（4.33±0.65）cm。術(shù)后復(fù)查睪酮均降至正常水平，平均（1.39±0.65）nmol/L，低于術(shù)前的（8.32±2.74）nmol/L，差異有統(tǒng)計學意義（t=4.26,P=0.013）（表1、圖3）。病理診斷：例1為腎上腺皮質(zhì)癌，侵及肝臟；免疫組化染色：腫瘤細胞α-Inhibin、Melan A陽性，Syn部分陽性，CgA、Hepatocyte陽性，Ki-67指數(shù)局灶約10%，肝臟斷端未見癌侵及。例2、例3患者病理均提示腎上腺皮質(zhì)腺瘤（圖4）。

表1 3例患者手術(shù)前后性激素水平變化情況

圖3 患者手術(shù)前后睪酮水平變化比較

圖4 3例患者腎上腺腫瘤病理結(jié)果（HE染色，×400）

2.2 隨訪 術(shù)后隨訪6個月，所有患者雄激素增多癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，睪酮水平處于正常范圍。例1、例2患者未見腫瘤轉(zhuǎn)移。例3患者仍在隨訪中。

3 討論

單純分泌雄激素的腎上腺腫瘤非常罕見，約占引起雄激素增多原因的0.1%。其中約75%的患者病理結(jié)果為腎上腺皮質(zhì)癌，其余為腎上腺皮質(zhì)腺瘤[7]。根據(jù)年齡和性別不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同。青春期前多表現(xiàn)為性發(fā)育異常、性早熟，如陰毛、皮膚毳毛增加、痤瘡、生長加速、骨骺提前閉合，且女孩可能出現(xiàn)陰蒂肥大，男孩出現(xiàn)陰莖增大。成年女性多出現(xiàn)多毛、痤瘡、喉結(jié)、月經(jīng)紊亂或閉經(jīng)、聲音低沉、雄激素性脫發(fā)、第二性征退化等男性化特征[8]。由于成年男性多無明顯臨床表現(xiàn)或僅表現(xiàn)為不育，睪酮水平正?；蚋哂谡?，極易漏診。

本文3例患者分別為青春期前、育齡期及絕經(jīng)后女性，例1青春期前女性除多毛外，還存在痤瘡、骨齡發(fā)育提前、陰蒂肥大等特異性表現(xiàn)；例2、例3育齡期及絕經(jīng)后女性則以高雄激素表現(xiàn)為主。對于絕經(jīng)后女性，高雄激素的表現(xiàn)及睪酮水平升高提示可能存在分泌雄激素腫瘤[9]，該類腫瘤男性化表現(xiàn)更加顯著，且促性腺激素的負反饋抑制更加明顯。Sarfati等[10]研究顯示，在雄激素增多的絕經(jīng)后女性中，總睪酮＞4.9nmol/L或FSH＜35IU/L時，腫瘤性疾病可能性更大。例3患者總睪酮水平為11.4nmol/L，F(xiàn)SH水平為31.52IU/L，符合該判斷，但因絕經(jīng)后女性本身FSH、LH水平均因失去雌激素負反饋而升高，所以應(yīng)結(jié)合患者情況綜合判斷，并隨訪術(shù)后FSH、LH水平變化。

目前沒有單一雄激素被證明對該病的診斷有較高敏感性和特異性，同時檢測多種雄激素對明確診斷該病至關(guān)重要。由于DHEA、DHEAS幾乎都來源于腎上腺網(wǎng)狀帶分泌，所以分泌雄激素的腎上腺腫瘤患者DHEA、DHEAS及17-OHP水平更高，不被中劑量地塞米松抑制試驗抑制，且與其他雄激素增多的患者相比，DHEAS、AD及睪酮水平往往同時升高[11]。本文患者均存在睪酮、17-OHP及AD升高，而例2患者DHEA處于正常范圍，分析其原因可能是腎上腺來源的雄激素是由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶合成的。有研究曾報道一例DHEA、17-OHP正常的腎上腺源性的雄激素腫瘤患者，提出3β-羥類固醇脫氫酶（3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 3β-HSD）和細胞色素P450 17α-羥 化 酶（cytochrome P450 17α-hydroxylase，CYP17）活性升高，能夠使雄激素前體物質(zhì)如DHEA、17-OHP等轉(zhuǎn)化為AD，在網(wǎng)狀帶17β-羥化酶的催化下更多轉(zhuǎn)化為睪酮[5]。所以僅根據(jù)DHEA、DHEAS等雄激素水平來判斷病因是不全面的，要進一步完善盆腔、腎上腺影像學檢查及奧曲肽顯像等進一步明確該類神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的良惡性以及是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。

針對該類腫瘤應(yīng)按其他有分泌功能腎上腺腫瘤的指南進行治療。手術(shù)切除是首選治療方法。由于其多為惡性，為減少局部復(fù)發(fā)，推薦采用開放手術(shù)[12]。隨著腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腔鏡手術(shù)因減少了住院時間、出血量、臟器損傷及感染發(fā)生率，已有逐漸取代傳統(tǒng)開放性手術(shù)的趨勢。目前，腹腔鏡被推薦用于直徑＜6cm且考慮為良性的腎上腺腫瘤[12]，而對于巨大腎上腺腺瘤（直徑≥6cm）及腎上腺皮質(zhì)癌來說，其安全有效性目前仍有爭論。因此術(shù)前需要對腫瘤性質(zhì)進行初步評估以決定手術(shù)方式。同時，通過改良Weiss評分和疾病程度來進一步明確該類腫瘤的良惡性[13-15]：（1）核異形大??；（2）核分裂指數(shù)≥5/50高倍鏡；（3）非典型核分裂；（4）透明細胞占全部細胞≤25%；（5）腫瘤細胞彌漫性分布（＞30%）；（6）腫瘤壞死；（7）侵犯靜脈；（8）竇狀樣結(jié)構(gòu)浸潤；（9）侵犯薄膜。每項賦值1分，≥3分者診斷為惡性腫瘤。此外，2012年歐洲腫瘤內(nèi)科學會推薦使用改良后MacFarlane評分以評估預(yù)后[13]。I期：腫瘤直徑≤5cm，無局部轉(zhuǎn)移；II期：腫瘤直徑＞5cm，無局部轉(zhuǎn)移；III期：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和（或）腫瘤局部浸潤和（或）腔靜脈和（或）腎靜脈的腫瘤血栓；IV期：遠處轉(zhuǎn)移。其中I、II期患者通過手術(shù)治療后病情可緩解[6]。單純分泌雄激素的腎上腺腫瘤轉(zhuǎn)移主要發(fā)生在肝臟、肺及局部淋巴結(jié)，大多在腫瘤切除后1年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[12]。所以術(shù)后對電解質(zhì)、腎上腺皮質(zhì)功能、性激素水平及相關(guān)影像學檢查的隨訪至關(guān)重要。本文所有患者均行后腹腔鏡切除腎上腺腫物，術(shù)后隨訪6個月，臨床癥狀明顯改善，雄激素水平處于正常范圍，例1、例2患者均未見腫瘤轉(zhuǎn)移，例3患者仍在隨訪中。