結(jié)直腸癌免疫微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的作用*

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，GLOBOCAN 2018數(shù)據(jù)顯示，全球CRC在兩性中的發(fā)病率居惡性腫瘤第3位，其死亡率僅次于肺癌，居第2位［1］。CRC 的發(fā)病率在中國男性和女性腫瘤患者中分別位居第5位和第4位，死亡率均位居男性和女性的第5 位［2］。腫瘤微環(huán)境（tu?mor microenvironment，TME）由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)等間質(zhì)成分及其分泌的細(xì)胞因子構(gòu)成［3］。有關(guān)TME 的研究已成為抗癌研究的主要領(lǐng)域之一［4］。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）作為TME 中的關(guān)鍵作用者［5］，在乳腺癌［6］、膀胱癌［7］和肝癌［8］等腫瘤中可發(fā)揮促腫瘤作用。但是有關(guān)TAMs 在CRC 中的作用仍存爭議。本文主要就TAMs 在CRC 中的作用及其作用機(jī)制進(jìn)行綜述，并探討以TAMs為靶點(diǎn)用于CRC免疫治療的可行性。

1 免疫微環(huán)境與TAMs

1.1 免疫微環(huán)境

腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenviron?ment，TIME）是間質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞沿細(xì)胞外基質(zhì)建立相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。TIME中的間質(zhì)細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associat?ed fibroblasts，CAFs）等在腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等方面發(fā)揮作用；TIME 中的免疫細(xì)胞主要包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lympho?cytes，TILs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、自然殺傷細(xì)胞（natural killer，NK）、骨髓來源的抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppres?sor cells，MDSCs）、粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和肥大細(xì)胞等［9-10］。雖然免疫系統(tǒng)有抑制腫瘤生長的作用，但腫瘤細(xì)胞及其微環(huán)境可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的表型及功能，促進(jìn)腫瘤免疫抑制并實(shí)現(xiàn)免疫逃逸［11-12］。

1.2 TAMs

巨噬細(xì)胞是一種重要的固有免疫細(xì)胞，在維持組織穩(wěn)態(tài)、宿主防御反應(yīng)和組織修復(fù)等方面發(fā)揮重要作用［13］。巨噬細(xì)胞具有高度的可塑性，在生理微環(huán)境的刺激下主要分化為兩種表型：經(jīng)典激活巨噬細(xì)胞即M1型巨噬細(xì)胞，由脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導(dǎo)分化，其特點(diǎn)是高抗原呈遞能力，可分泌如白介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-12、IL-23、TNF-α、IFN-γ 和活性氧（re?active oxygen species，ROS）等炎性介質(zhì)，主要發(fā)揮殺菌、免疫促進(jìn)和腫瘤殺傷的作用；替代激活巨噬細(xì)胞即M2型巨噬細(xì)胞，由IL-4、IL-10、IL-13或糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)分化，可產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子如IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等，具有免疫抑制、促進(jìn)血管生成和基質(zhì)重塑等作用。M2型巨噬細(xì)胞具有4 種亞型：M2a 型由IL-4 和IL-23 誘導(dǎo)分化，M2b 型由LPS 和免疫復(fù)合物誘導(dǎo)分化，M2c型由IL-10、TGF-β 和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)分化，M2d 型由IL-6誘導(dǎo)分化［14-15］。

在TME中腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的作用下，骨髓來源的外周血單核細(xì)胞可被招募到腫瘤部位并分化為TAMs［16］。TME中TAMs的表型和功能與M2d型巨噬細(xì)胞相似［15］。

2 CRC中的TAMs

腫瘤細(xì)胞分泌CCL2等趨化因子將循環(huán)血液中的單核細(xì)胞招募到腫瘤部位，并通過外泌體內(nèi)的RNA等途徑使其表型極化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞。一方面，TAMs可借助外泌體或分泌多種細(xì)胞因子與腫瘤細(xì)胞相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移等，從而發(fā)揮促腫瘤作用；另一方面，TAMs可分泌趨化因子招募并激活T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫作用，而TAMs內(nèi)的含自水解酶域蛋白5（abhydrolase domain containing 5，ABHD5）還可通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metal?lopeptidase，MMP）發(fā)揮抗腫瘤作用。CRC中TAMs的來源、表型極化及其與CRC細(xì)胞的相互作用，見圖1。

2.1 CRC微環(huán)境招募TAMs

趨化因子配體2（C-C motif ligand 2，CCL2），是招募單核細(xì)胞到CRC 微環(huán)境中的主要趨化因子之一［17］。SW480細(xì)胞系表達(dá)的殼多糖酶3樣蛋白1（Chi?tinase 3-like 1，CHI3L1）可通過MAPK信號通路（尤其是ERK 和JNK）的激活，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌CCL2 和IL-8（CXCL8），從而募集單核細(xì)胞到TME［18］。另一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)研究表明［19］，人外周血單核細(xì)胞和人單核細(xì)胞系THP-1 均表達(dá)CCR6，而CRC 細(xì)胞分泌的CCL20 作為CCR6 配體可促進(jìn)單核細(xì)胞募集到TME。值得注意的是，該項(xiàng)研究證實(shí)了CCL20對單核細(xì)胞遷移能力的影響與CCL2 相似，這表明CCL20-CCR6的相互作用對CRC微環(huán)境招募TAMs發(fā)揮重要作用。另外，肝再生磷酸酶-3（phosphatase of regener?ating liver-3，PRL-3）可促進(jìn)CRC 細(xì)胞分泌CCL26，CCL26 通過與TAMs 細(xì)胞膜表面的趨化因子受體CCR3相結(jié)合，募集TAMs到TME［20］。

圖1 CRC中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的來源、表型極化及其在TME中的作用

2.2 CRC中TAMs的表型極化

TME中TAMs的表型與腫瘤生長所處階段相關(guān)，在腫瘤形成的早期階段，TAMs 以IL-12 高、IL-10 低的M1 表型為主，主要發(fā)揮抑制腫瘤血管生成，激活腫瘤免疫的作用；在腫瘤晚期進(jìn)展階段，微環(huán)境中的TAMs以IL-12低、IL-10高的M2表型為主，可增加腫瘤血管生成能力，具有致瘤活性［5，13］。CRC 微環(huán)境中的TAMs 具有高度可塑性，通常表現(xiàn)為M2 表型參與腫瘤進(jìn)展。體外共培養(yǎng)巨噬細(xì)胞系THP-1和人結(jié)腸癌細(xì)胞系DLD-1后，M2型TAMs細(xì)胞數(shù)量顯著增加，進(jìn)一步機(jī)制研究表明，CRC 細(xì)胞外囊泡分泌的miR-145 被巨噬細(xì)胞吸收后，靶向組蛋白去乙?；?1（histone deacetylase 11，HDAC11）和Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4），從而誘導(dǎo)TAMs向M2表型的極化［21］。同樣，CRC 細(xì)胞來源的外泌體可將長鏈非編碼RNA RPPH1 運(yùn)輸?shù)絋AMs，促進(jìn)TAMs 向M2 表型極化［22］。此外，CRC 的發(fā)生常與腸道菌群的組成和結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。有關(guān)研究顯示［23］，具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，F(xiàn)n）可通過TLR4依賴的方式激活巨噬細(xì)胞中的IL-6/p-STAT3/c-MYC 信號通路，從而促進(jìn)TAMs向M2表型極化。

2.3 TAMs與CRC預(yù)后的關(guān)系

TAMs 在CRC 中的作用仍存爭議，有文獻(xiàn)顯示TAMs與CRC患者較好的預(yù)后相關(guān)，而另有研究認(rèn)為TAMs 與CRC 患者較差的預(yù)后相關(guān)，有報(bào)道指出TAMs在CRC中發(fā)揮雙向作用，相關(guān)文獻(xiàn)匯總見表1。

表1 TAMs與CRC預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道

多項(xiàng)研究表明，CD68+TAMs大多分布在CRC腫瘤間質(zhì)，主要集中于侵襲前緣，而該部位浸潤的CD68+TAMs可改善CRC患者的預(yù)后［24-26］。Malesci等［27］報(bào)道，腫瘤侵襲前緣高密度的CD68+TAMs與接受5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）輔助治療的Ⅲ期CRC患者的預(yù)后改善相關(guān)，這提示TAMs對CRC患者預(yù)后的影響也體現(xiàn)在以5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療上。

有研究顯示，CD68+TAMs 和M2 型TAMs 的浸潤與CRC 患者的不良預(yù)后相關(guān)［17，20，28-30］。在一項(xiàng)納入123 例貝伐珠單抗（bevacizumab）聯(lián)合化療的晚期CRC患者的回顧性研究中［31］，腫瘤間質(zhì)低浸潤C(jī)D68+TAMs的CRC患者，其無進(jìn)展生存期和總生存期明顯延長，這提示腫瘤間質(zhì)中CD68+TAMs 浸潤數(shù)量的增加可能會降低晚期CRC患者貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效。

然而，不同類型和定位的TAMs對CRC患者的預(yù)后意義也因疾病的不同階段而不同。Algars 等［32］分析了包括Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期CRC患者在內(nèi)的159例腫瘤組織標(biāo)本，結(jié)果表明Ⅱ、Ⅲ期CRC 患者瘤周的M2 型TAMs（CLEVER-1+/Stabilin-1+）增加與預(yù)后改善顯著相關(guān)，但Ⅳ期CRC 患者瘤內(nèi)和瘤周的M2 型TAMs均與患者的不良預(yù)后相關(guān)。同樣，不同類型的TAMs對CRC 肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響也不盡相同，一項(xiàng)涉及120 例CRC 患者（分為低、中、高肝轉(zhuǎn)移能力3 組）的回顧性研究［33］顯示，M1 型TAMs 與CRC 淋巴轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移能力呈負(fù)相關(guān)，M2 型TAMs 與CRC 患者術(shù)前CEA 水平、淋巴轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)；且隨著CRC肝轉(zhuǎn)移能力的增加，M1型TAMs的數(shù)量減少，M2型TAMs的數(shù)量和M2/M1比值增加，這提示TAMs對CRC 肝轉(zhuǎn)移的影響不依賴于CD68+TAMs 的總數(shù)，而依賴于其功能亞型M1 和M2 型TAMs的數(shù)量和比例，因此M2型TAMs的數(shù)量和M2/M1 比值或許可成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移更準(zhǔn)確的預(yù)測指標(biāo)。

2.4 CRC中TAMs的促腫瘤作用機(jī)制

2.4.1 TAMs 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖 體外實(shí)驗(yàn)表明TAMs 分泌的炎性因子如CCL2、IL-1α、IL-6 和TNFα 以及極化后的M2 型TAMs 分泌的CCL17、CCL18、CXCL8、IL-10 和TGF-β 等細(xì)胞因子，可促進(jìn)CRC 細(xì)胞增殖和腫瘤生長［19，22］。而通過體外共培養(yǎng)TAMs和C26 小鼠的結(jié)腸癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)TAMs 調(diào)節(jié)的氧化應(yīng)激是影響結(jié)腸癌細(xì)胞增殖的主要機(jī)制，TAMs 可通過調(diào)節(jié)NADPH 氧化酶的活性維持ROS水平，從而維持TME的氧化還原狀態(tài)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖［34］。

2.4.2 TAMs 促進(jìn)腫瘤血管生成 Marech 等［35］報(bào)道CRC 組織中TAMs 浸潤數(shù)量的增加伴隨腫瘤新生血管床的增加，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)TAMs分泌的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），在促進(jìn)CRC腫瘤血管生成方面發(fā)揮重要作用［36］。而通過調(diào)節(jié)NADPH 氧化酶的活性，TAMs 可增強(qiáng)TME中血管生成蛋白的表達(dá)，從而維持腫瘤血管生成能力［34］。上述研究均表明TAMs 在CRC 血管生成中發(fā)揮重要作用。

2.4.3 TAMs促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移 細(xì)胞外基質(zhì)（ex?tracellular matrix，ECM）重塑和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithe?lial-mesenchymal transition，EMT）是腫瘤細(xì)胞獲得侵襲和轉(zhuǎn)移能力的重要影響因素。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，M2型TAMs 可產(chǎn)生的高水平的MMP，尤其是MMP-9 可促進(jìn)ECM 降解，使結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲性增加，而且TAMs 可通過調(diào)節(jié)EMT 相關(guān)蛋白如E-cadherin、vi?mentin、β-catenin 和snail的表達(dá)，誘導(dǎo)CRC細(xì)胞發(fā)生EMT，使其侵襲和轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)［36-37］。此外，TAMs可通過KCNN4 通路上調(diào)p-GSK-3β（glycogen synthase kinase-3 beta）的表達(dá)，分泌IL-6和IL-8等細(xì)胞因子，從而促進(jìn)CRC細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移［20］。

2.4.4 TAMs 參與5-FU 化療耐藥 TAMs 分泌的細(xì)胞因子是影響5-FU 化療耐藥的重要因素。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，M2型TAMs 分泌的CCL22，通過激活CCL22/PI3K/AKT 信號通路，減少5-FU 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，從而使CRC 細(xì)胞對5-FU 耐藥［37］。而且TAMs 中的miR-155-5-p下調(diào)后可增加C/EBPβ的表達(dá)，促使IL-6轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，TAMs分泌的IL-6可通過激活CRC細(xì)胞中的IL-6R/STAT3/miR-204-5p 信號通路，減少藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡［29］。此外，TAMs 在5-FU 治療期間可分泌依賴鳥氨酸脫羧酶（ornithine decarbox?ylase，ODC）產(chǎn)生的腐胺，腐胺通過減弱JNK-caspase-3 通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡使CRC 細(xì)胞對5-FU 耐藥［38］。上述研究均提示TAMs是參與5-FU化療耐藥的重要因素，TAMs 或許可成為增強(qiáng)CRC 患者5-FU 化療敏感性的潛在靶點(diǎn)。

2.5 CRC中TAMs的抗腫瘤作用機(jī)制

有研究報(bào)道，TAMs的浸潤有利于CRC患者的預(yù)后，但多數(shù)研究僅分析了TAMs與CRC患者預(yù)后之間的關(guān)系，并未闡述TAMs 的抗腫瘤機(jī)制。目前，報(bào)道的CRC 中TAMs 的抗腫瘤作用主要包括促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答、TAMs 的代謝調(diào)節(jié)和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡三個(gè)方面，具體如下。

2.5.1 TAMs 促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答 有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TAMs可分泌如CCL2、CCL7、CCL8和CXCL9等趨化因子將T 細(xì)胞招募到腫瘤部位，并表達(dá)CD74、CD40、CD80 和CD86 等表面分子為T 細(xì)胞提呈抗原并提供共刺激信號激活T細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫作用［39］。

2.5.2 TAMs 的代謝調(diào)節(jié) ABHD5 作為脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）的輔激活劑，通過催化細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的水解參與其分解代謝［40］。有研究揭示了TAMs 的甘油三酯代謝與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系，TAMs 中的ABHD5 通過抑制依賴NFκB（nuclear factor-κB）信號通路產(chǎn)生的MMP，從而減弱CRC 細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，這提示TAMs 中的ABHD5或許可作為CRC治療的靶點(diǎn)［41］。

2.5.3 TAMs 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡 有體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，M1 型TAMs 條件培養(yǎng)基處理的CRC 細(xì)胞中，抗凋亡標(biāo)志物SURVIVIN和BMI-1的表達(dá)水平降低，而凋亡標(biāo)志物P21表達(dá)增加，隨后的蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)凋亡相關(guān)的caspase 通路的激活增加，因此M1 型TAMs 可通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮其抗腫瘤作用［42］。

2.6 CRC細(xì)胞與TAMs的相互作用

CRC 微環(huán)境中免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞因子的相互作用在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。TAMs分泌的IL-6 與腫瘤細(xì)胞表面的IL-6 受體結(jié)合后，通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3/miR-506-3p/FoxQ1軸，誘導(dǎo)CRC細(xì)胞的EMT，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，而CRC細(xì)胞產(chǎn)生的CCL2進(jìn)一步募集巨噬細(xì)胞到TME［17］。此外，腫瘤細(xì)胞分泌的組織蛋白酶K（cathepsin K，CTSK）與TAMs細(xì)胞膜的TLR4結(jié)合后，通過mTOR依賴途徑刺激TAMs 極化為M2 型，極化后的TAMs 分泌的IL-10和IL-17 等細(xì)胞因子可通過NF-κB 信號通路促進(jìn)CRC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［43］。

另外，CRC細(xì)胞與TAMs之間也可以通過外泌體相互作用。外泌體是一種由細(xì)胞分泌的小膜泡（直徑30～150 nm），通過轉(zhuǎn)移蛋白質(zhì)、DNA 和RNA 等內(nèi)容物成為腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞之間通訊的重要介質(zhì)，TAMs來源的外泌體內(nèi)的miR-21-5p和miR-155-5p 轉(zhuǎn)移到CRC 細(xì)胞后，與BRG1 編碼序列結(jié)合下調(diào)BRG1 的表達(dá)，從而促進(jìn)CRC 細(xì)胞的遷移和侵襲［30］。而CRC 細(xì)胞通過激活CXCL12/CXCR4 軸上調(diào)miR-25-3p、miR-130b-3p、miR-425-5p的表達(dá)，這些外泌體miRNA 作用于TAMs 后，通過PTEN/PI3K/Akt 信號通路促使TAMs 極化為M2 表型，M2 型TAMs 進(jìn)一步通過促進(jìn)CRC細(xì)胞EMT和分泌VEGF，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移［44］。

3 TAMs與CRC的治療

3.1 TAMs作為免疫治療的靶點(diǎn)

免疫治療逐漸成為癌癥治療策略的一部分，CRC中免疫治療的方法主要包括T細(xì)胞療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和基于DC的癌癥疫苗等［9］。其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如PD-1及PD-L1抗體，主要的作用機(jī)制是阻斷T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞或抗原提呈細(xì)胞上相應(yīng)的配體如PD-1/PDL1結(jié)合產(chǎn)生的免疫抑制從而發(fā)揮作用［45］。

Gordon 等［46］報(bào)道小鼠和人類TAMs 均表達(dá)高水平的PD-1，PD-1陽性的TAMs大部分為M2型且隨疾病的進(jìn)展在TME 中增加，進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，PD-1 的表達(dá)與TAMs 的吞噬能力呈負(fù)相關(guān)，而通過體內(nèi)阻斷PD-1或PD-L1可增加TAMs的吞噬作用并抑制腫瘤生長，從而延長小鼠的生存期。另一項(xiàng)研究表明，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（high microsatellite insta?bility，MSI-H）的CRC 患者中，PD-L1 的表達(dá)主要集中在腫瘤侵襲性前緣的M2 型TAMs 上，且伴隨腫瘤分化不良、淋巴浸潤和腫瘤出芽等［47］。因此，PD-1和PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑對M2型TAMs占主導(dǎo)地位的CRC患者的治療作用值得深入研究。

3.2 抑制TAMs的招募和活化

NT157 是一類新型的抗腫瘤藥物，主要靶向IGF-1R-IRS 和JAK-STAT 兩種致癌信號通路，對腫瘤細(xì)胞和TME 的關(guān)鍵成分均有抑制作用，研究表明NT157 可通過抑制CCL2、CCL5、IL-6、IL-11 和IL-10等細(xì)胞因子的表達(dá)，從而抑制TME中TAMs的招募和激活［48］。

3.3 重新誘導(dǎo)TAMs的表型極化

在CRC 患者衍生的功能性體外器官培養(yǎng)模型中，抑制CCR5 可通過調(diào)節(jié)TAMs 中的STAT3/SOCS3信號通路，使TAMs 從M2 向M1 表型復(fù)極化，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，這些抗腫瘤作用隨后也在CCR5拮抗劑用于晚期難治性CRC肝轉(zhuǎn)移患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)［49］。

4 結(jié)語

綜上所述，目前CRC免疫治療中TAMs的應(yīng)用仍面臨諸多問題，如TAMs 在CRC 中的作用尚存爭議，這可能與部分研究涉及的CRC 患者樣本量小、未明確TAMs 的功能亞型和定位以及不同類型的CRC 分子生物學(xué)差異等因素有關(guān)；以免疫檢查點(diǎn)為治療方向的免疫治療，目前主要集中于如何提高適應(yīng)性免疫細(xì)胞如T 細(xì)胞的功能，關(guān)于以TAMs 為免疫治療靶點(diǎn)的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)研究較少。但是，近期研究表明，TME 中的TAMs 可表達(dá)PD-1、PD-L1 和髓源性特異免疫檢查點(diǎn)SIRPα（signal regulatory proteinα）［50］。因此，以TAMs為靶點(diǎn)的免疫治療或許可補(bǔ)充或協(xié)同增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑如抗PD-1、PD-L1 和CTLA-4抗體的免疫治療的療效，從而使更多的CRC患者從免疫治療中獲益。與此同時(shí)，繼續(xù)深入研究TAMs在不同類型CRC TME中的作用機(jī)制，有助于準(zhǔn)確調(diào)控TAMs使其發(fā)揮抗腫瘤作用。