阿達(dá)木單抗治療重度斑塊狀銀屑病的臨床觀察

劉鴻偉 胡雪英 雷東春 張守民

1河南省人民醫(yī)院皮膚科，鄭州450003；2漯河市第二人民醫(yī)院皮膚科，河南462000

銀屑病是一種常見的具有多基因遺傳背景的慢性炎癥性皮膚病［1］。目前認(rèn)為，銀屑病的發(fā)病機(jī)制與人體免疫系統(tǒng)的各種細(xì)胞如抗原提呈細(xì)胞、T細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子相關(guān)，炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF?α）在銀屑病的發(fā)展中扮演重要角色［2?3］。阿達(dá)木單抗是人工重組合成的全人源TNF?α 單克隆抗體，2017 年6 月我國批準(zhǔn)阿達(dá)木單抗用于中重度斑塊狀銀屑病的治療。本研究進(jìn)一步觀察阿達(dá)木單抗治療重度斑塊狀銀屑病的療效及安全性。

一、對象與方法

1.對象：2018 年6 月至2019 年4 月期間就診于河南省人民醫(yī)院皮膚科的重度斑塊狀銀屑病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：口服維A酸類藥物或甲氨蝶呤等免疫抑制劑并聯(lián)合外用藥物等方法治療無效，銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評分>10分。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、哺乳期或近期有懷孕計劃的女性患者；結(jié)核、乙型肝炎患者或肝功能異常者；HIV 感染者、嚴(yán)重的細(xì)菌感染者、惡性腫瘤患者等其他免疫功能嚴(yán)重低下者。共納入20 例患者，男15 例，女5 例，年齡18 ～65（55.31±5.50）歲，病程2 ～15（7.21±2.11）年。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》（https://www.wma.net/policies?post/wma?declaration?of?helsinki?ethical?principles?for?medical?research?involving?human?subjects/）的要求，所有受試者均簽署知情同意書。

2.治療方法：治療前，完善20例患者結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)檢測、胸部X 線攝片及血尿常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C 反應(yīng)蛋白等檢查。首次治療時，予皮下注射80 mg 阿達(dá)木單抗（修美樂?，JS2017036，英國Abbvie 公司），之后第1、3、5、7、9、11周時注射40 mg。治療過程中患者可以外用保濕劑，但無其他用藥。

3.療效及安全性評價：治療開始后第4、8、12周時評估臨床療效，采用反射式共聚焦顯微鏡（RCM）觀察皮損恢復(fù)情況。以PASI 改善率為療效評價指標(biāo)。PASI 改善率（%）=（治療前PASI- 治療后PASI）/治療前PASI ×100%。PASI改善50%標(biāo)記為PASI50。治療過程中持續(xù)監(jiān)測不良反應(yīng)事件。

二、結(jié)果

1.療效：見圖1。從第4 周開始皮損有明顯好轉(zhuǎn)，12 例達(dá)PASI50；8周時，14例達(dá)PASI75；12周時，20例達(dá)PASI75，5例達(dá)PASI90，2例達(dá)PASI100。

2.RCM 檢查：治療前皮損區(qū)基底層黑素較皮損周圍正常皮膚減少；治療4 周時，黑素含量較治療前有所增加，見圖2。治療12周時基本恢復(fù)正常水平。

3.安全性：所有患者在治療前和治療4周、12周時檢查血尿常規(guī)及肝腎功能，各項(xiàng)指標(biāo)均正常。在持續(xù)12周的治療和隨訪過程中，20例均未出現(xiàn)感染、腫瘤等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。1例在用藥第7周時出現(xiàn)注射區(qū)域風(fēng)團(tuán)樣皮損，考慮蕁麻疹，給予口服枸地氯雷他定片8.8 mg 每日1 次，治療4 d，皮損消退，此后每次注射時均出現(xiàn)上述情況，亦予上述處理不影響繼續(xù)治療。對1 例乙型肝炎表面抗原陽性患者，在治療12 周時監(jiān)測乙型肝炎病毒DNA 水平，均在正常范圍。目前所有患者仍在進(jìn)一步隨訪治療中。

三、討論

既往研究顯示，阿達(dá)木單抗對中重度銀屑病具有良好的療效及安全性。Menter 等［4］應(yīng)用阿達(dá)木單抗隔周注射40 mg治療1 212例中重度銀屑病，16周時達(dá)PASI75的患者約占71%。我國一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［5］中，隔周注射40 mg治療425 例中重度銀屑病，12 周時阿達(dá)木單抗組77.8%達(dá)PASI75，顯著高于安慰劑對照組，療效顯著，同時還顯示出較高的安全性。我們應(yīng)用阿達(dá)木單抗治療20 例重度銀屑病患者，第12 周時均可達(dá)PASI75，其中5 例達(dá)PASI90，2 例達(dá)PASI100。

我們采用RCM 觀察阿達(dá)木單抗治療過程中重度銀屑病皮損演變的情況，發(fā)現(xiàn)治療前皮損區(qū)域較周圍正常皮膚基底層黑素明顯減少，色素環(huán)缺失；治療4周后開始逐漸恢復(fù)；12周后基本恢復(fù)正常水平，色素環(huán)基本趨于正常，提示皮膚基本恢復(fù)正常。相較于主觀評價指標(biāo)，RCM下色素環(huán)的恢復(fù)可直觀地表現(xiàn)銀屑病皮損的恢復(fù)，同時該變化也符合皮損的動態(tài)變化過程。

在12周的療程中，未發(fā)生重癥感染及惡性腫瘤不良反應(yīng)。有1 例患者出現(xiàn)類似于記憶性蕁麻疹樣表現(xiàn)，停藥后未出現(xiàn)類似狀況；1例乙型肝炎表面抗原陽性的患者，乙型肝炎病毒DNA 檢測結(jié)果均在正常范圍。本研究不良反應(yīng)發(fā)生率低，與既往文獻(xiàn)一致［6］。

綜上，我們通過隔周皮下注射阿達(dá)木單抗治療重度銀屑病12 周，療效顯著，安全性高，相關(guān)不良反應(yīng)少，這為傳統(tǒng)方法治療無效的重度斑塊狀銀屑病患者提供了新選擇。但本研究樣本量較小，后續(xù)研究可擴(kuò)大樣本量，設(shè)立對照組，對達(dá)到PASI90 的患者，可以進(jìn)一步觀察長期維持用藥的最小劑量以及最長維持時間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突