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    28例治療后進展肺癌重復(fù)活檢的臨床意義

    2020-10-23 06:08:28付翠平黃靜陸遠(yuǎn)王西華
    中國腫瘤臨床 2020年18期
    關(guān)鍵詞:腺癌進展耐藥

    付翠平 黃靜 陸遠(yuǎn) 王西華

    肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,僅2018年就預(yù)計有210萬例新增病例和180萬例死亡病例,分別占全部癌癥的11.6%和18.4%[1]。肺癌根據(jù)病理類型可分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)。根據(jù)肺癌患者的病理類型、分期及有無驅(qū)動基因突變等因素,治療上可選擇傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療等方案,也可以選擇近幾年新興的靶向和免疫治療。然而,腫瘤細(xì)胞耐藥突變以及腫瘤病理類型轉(zhuǎn)化等常導(dǎo)致患者在治療顯效一段時間后出現(xiàn)再次進展。在此基礎(chǔ)之上,需要對病灶組織進行重復(fù)取材活檢以明確具體原因,當(dāng)前肺癌重復(fù)活檢的文獻多為個案報道[2-3]。本研究通過回顧性分析接受重復(fù)活檢的治療后進展的肺癌患者的臨床資料,探討重復(fù)活檢的臨床意義,為制定晚期肺癌的后線治療策略提供參考。

    1 材料與方法

    1.1 一般資料

    收集2019年11月至2020年06月于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院診治的肺癌患者臨床資料,選取經(jīng)初始治療后復(fù)發(fā)或進展,并對病灶組織進行兩次及以上重復(fù)活檢的患者。最終納入28 例,其中男性19 例(67.86%),女性9 例(32.14%);有吸煙史17 例(60.71%);年齡51~78歲,平均(64.43±6.93)歲。

    1.2 方法

    治療方法:SCLC 1 例,一線選擇含鉑雙藥化療,進展后更換化療方案,后線治療使用安羅替尼和紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)。腺鱗癌1 例,先后選擇化療、放療、皮下注射癌癥疫苗(臨床試驗)、EGFR-TKI、卡瑞利珠單抗、貝伐珠單抗、安羅替尼等方法。其他NSCLC 患者若存在驅(qū)動基因則選擇靶向治療;無驅(qū)動基因則選擇手術(shù)、支氣管鏡下治療、化療、EGFRTKI、安羅替尼、免疫治療等方法。

    活檢方法:1)初次活檢:經(jīng)支氣管鏡肺活檢13例,支氣管內(nèi)超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)6例,經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)5例,淺表淋巴結(jié)活檢術(shù)2 例,經(jīng)支氣管鏡黏膜活檢1 例,外科手術(shù)1例。2)二次活檢:經(jīng)支氣管鏡肺活檢16例,經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)6 例,經(jīng)支氣管鏡黏膜活檢3 例,淺表淋巴結(jié)活檢術(shù)1 例,外科手術(shù)1 例,胸水細(xì)胞學(xué)檢查1 例。3)三次活檢:經(jīng)支氣管鏡肺活檢3 例,經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)2例,EBUS-TBNA 1例,淺表淋巴結(jié)活檢術(shù)1 例,經(jīng)支氣管鏡黏膜活檢1 例,淺表淋巴結(jié)活檢術(shù)1例,胸水細(xì)胞學(xué)檢查1例。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

    表1 6例病理類型變化的肺癌患者臨床資料

    計量資料用±s表示,計數(shù)資料均以百分?jǐn)?shù)表示。

    2 結(jié)果

    2.1 病理類型

    28例肺癌中,27例為NSCLC,1例為SCLC;NSCLC包括腺癌22例、鱗癌3例、腺鱗癌1例和腺樣囊性癌1例。對28例患者進行病灶組織二次活檢,25例NSCLC,3例SCLC,2例NSCLC腺癌轉(zhuǎn)化為SCLC。對9例NSCLC患者進行病灶組織三次活檢,1例患者同時進行2個部位的病灶組織活檢,病理類型分別為腺癌和SCLC。

    2.2 病理類型變化的患者資料分析

    分析表明,3例腺癌患者治療后重復(fù)活檢病理提示為SCLC(二次活檢2 例,三次活檢1 例),3 例腺癌治療后伴肉瘤樣分化(二次活檢2 例,三次活檢1例)(表1,圖1,2)。

    2.3 活檢組織EGFR突變及ALK檢測分析

    22 例肺腺癌患者初次活檢診斷明確后均行EGFR及ALK基因檢測:ALK融合1例;EGFR突變9例,其中EGFR 19 外顯子缺失及EGFR 21 外顯子L858R突變各4例,1例存在變異,但具體不詳。2例治療進展的肺癌患者重復(fù)活檢后出現(xiàn)驅(qū)動基因變化:1 例EGFR陰性化療后出現(xiàn)EGFR 19外顯子缺失,1例EGFR 19 外顯子缺失經(jīng)EGFR-TKI 治療后出現(xiàn)EGFR T790M耐藥突變(表2)。

    2.4 患者預(yù)后

    分析患者生存時間顯示,6例發(fā)生病理類型轉(zhuǎn)化的患者平均生存時間為(34.47±24.47)個月,其中最長已達(dá)61.3個月;發(fā)生驅(qū)動基因改變的2例病例生存時間分別達(dá)到66.3 個月和74.2 個月;20 例未出現(xiàn)病理類型轉(zhuǎn)變的病例中生存時間最長為71.4 個月,最短為8.0個月,平均生存時間為(25.46±13.64)個月。

    圖1 病例2活檢病理學(xué)特征

    圖2 病例5活檢病理學(xué)特征

    表2 重復(fù)活檢時驅(qū)動基因有變化的患者資料

    3 討論

    美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2020年第1 版指南中明確指出在針對性治療后肺癌發(fā)生進展時,需進行組織活檢或留取細(xì)胞學(xué)標(biāo)本,其主要目的在于:1)懷疑發(fā)生SCLC 轉(zhuǎn)化時,以最少的組織用于免疫組織化學(xué)檢測,用以確認(rèn)最初的病理類型或不同的組織類型;2)保存用于分子分析的材料。本研究中28 例患者在治療進展后接受了重復(fù)活檢,獲取病灶組織用于病理學(xué)和/或驅(qū)動基因檢測。這些患者中部分在接受第三次活檢時才發(fā)現(xiàn)病理學(xué)類型或驅(qū)動基因改變。因此在臨床工作中如果患者病情出現(xiàn)進展,及時重復(fù)活檢對于制定新的治療策略十分必要。

    本研究的病例中有6 例(21.43%)患者的病理類型結(jié)果與治療前不一致,其中3 例肺腺癌轉(zhuǎn)變成SCLC。需要說明的是,3例中有2例初始取材部位為淋巴結(jié),病理結(jié)果均為轉(zhuǎn)移性肺腺癌,而第二次是對肺內(nèi)病灶直接取材,病理結(jié)果分別為SCLC 和肺腺癌伴肉瘤樣分化。關(guān)于這種現(xiàn)象有兩種解釋,其中之一是肺癌組織學(xué)類型發(fā)生了轉(zhuǎn)化。Zakowski 等[4]在2006年首次報道了經(jīng)厄洛替尼治療的肺腺癌患者進展后重復(fù)活檢病理變?yōu)镾CLC。近年來,越來越多的臨床研究關(guān)注了這種轉(zhuǎn)化現(xiàn)象,據(jù)統(tǒng)計4%~14%EGFR 突變腫瘤組織發(fā)生了向SCLC 的組織學(xué)轉(zhuǎn)化[5-8]。NSCLC轉(zhuǎn)化后具有EGFR突變的SCLC對EGFR-TKI 治療反應(yīng)較差,鑒于本研究病例初始治療有效,因此EGFR-TKI 治療開始前可能已經(jīng)發(fā)生了SCLC 轉(zhuǎn)化,這一過程與抑制EGFR 信號傳導(dǎo)無關(guān)[9-11]。原因之二是腫瘤異質(zhì)性假說,即病灶組織中最初可能存在NSCLC和SCLC兩種成份,由于活檢獲得的病灶組織較小,未能提供足夠的病理材料來確定是否存在混合成份,經(jīng)針對NSCLC 的治療后SCLC細(xì)胞繼續(xù)繁殖,成為病灶中的主要細(xì)胞[12]。

    此外,本研究中3例肺腺癌患者經(jīng)治療后組織出現(xiàn)肉瘤樣分化,這一現(xiàn)象可能與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)有關(guān)[13-14]。Pang等[15]研究表明,在NSCLC組織中出現(xiàn)額外的肉瘤或肉瘤樣成分往往伴隨上皮形態(tài)腫瘤細(xì)胞向間質(zhì)形態(tài)的轉(zhuǎn)化,在這一過程中,與化療及TKI耐藥性相關(guān)的突變基因,例如KRAS、c-MET、EGFR等,往往出現(xiàn)表達(dá)上調(diào)。NSCLC向SCLC的轉(zhuǎn)化可發(fā)生于病程中的任何時間點,Marcoux等[10]研究表明轉(zhuǎn)化最早發(fā)生于2個月,最遲于5年,轉(zhuǎn)化的中位時間為17.8個月。Ferrer等[8]研究顯示NSCLC向SCLC轉(zhuǎn)化的中位時間為16個月。本研究中的SCLC轉(zhuǎn)化時間為18~41個月,中位時間為36個月,與前面的研究結(jié)果不一致,考慮與本研究病例數(shù)少有關(guān),有待未來納入更多病例來進行驗證。

    EGFR-TKI是具有EGFR敏感突變的晚期肺癌患者首選的一線治療藥物,但患者在接受治療10~13個月后不可避免地會發(fā)生獲得性耐藥,進而引起疾病復(fù)發(fā)進展,影響預(yù)后[16]。肺癌驅(qū)動基因的改變是發(fā)生耐藥的主要原因。研究表明,50%~60%接受EGFR-TKI 治療后進展的肺癌患者病灶存在EGFR T790M 突變,其他耐藥的原因還包括EGFR 擴增、MET 擴增、HER-2 激活、PIK3CA 突變、BRAF 突變以及組織病理學(xué)轉(zhuǎn)化等[17-18]。Yu等[6]對155例具有EGFR敏感突變的肺腺癌患者在EGFR-TKI治療耐藥后進行了腫瘤標(biāo)本的重新活檢分析,最終發(fā)現(xiàn)63%的患者存在EGFR T790M突變,而HER-2激活、MET擴增和SCLC組織學(xué)轉(zhuǎn)化相對少見。本研究中有1例肺腺癌患者初次活檢基因檢測結(jié)果為EGFR 19 外顯子缺失突變,經(jīng)TKI 治療進展后第二次活檢未發(fā)現(xiàn)EGFR突變,考慮可能與第二次活檢組織標(biāo)本小、治療后敏感細(xì)胞死亡或基因表達(dá)譜改變等有關(guān)。此患者在62個月后疾病再次進展,第三次活檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)病灶中出現(xiàn)EGFR T790M突變。Piotrowska等[19]對經(jīng)第三代EGFR-TKI 治療后耐藥的EGFR T790M 陽性患者進行了重復(fù)活檢,發(fā)現(xiàn)近50%的病例中EGFR T790M為野生型,這種腫瘤細(xì)胞“損失”T790M 的現(xiàn)象表明,原始病灶可能同時含有T790M陽性和T790野生型。此外,本研究中1例EGFR 突變陰性患者在接受二線化療方案治療后疾病仍出現(xiàn)進展,重復(fù)活檢后表明病灶存在EGFR19外顯子缺失,可能由于初次活檢時取材組織小,或存在不同的細(xì)胞亞群,在治療過程中通過藥物選擇引起優(yōu)勢細(xì)胞亞群變化,進而基因檢測結(jié)果發(fā)生改變。約4%存在EGFR-TKI獲得性耐藥的病例中,不同耐藥機制同時存在,這些患者經(jīng)EGFRTKI治療后進展的時間為7~24個月[6]。本研究中也有1 例患者同時存在肺癌病理類型改變與BRAF 基因突變,該病例經(jīng)化療及抗VEGF 治療6個月后病情迅速進展。

    本研究中有20例患者重復(fù)活檢的病理組織學(xué)類型在治療前后一致,然而因患者不耐受、費用昂貴、活檢組織小等多種因素限制,未行EGFR、ALK 等肺癌驅(qū)動基因檢測,所以不能具體分析其耐藥的機制。對比患者生存期,行基因檢測的2例患者由于及時接受新的靶向藥物如奧希替尼和抗血管生成藥物,生存時間遠(yuǎn)超未經(jīng)基因檢測的患者。因此肺癌治療進展后重復(fù)活檢對于進一步評估組織學(xué)類型、明確驅(qū)動基因變化以及選擇合適的治療方案十分重要,條件允許的情況下,應(yīng)該做到應(yīng)檢盡檢。

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