慢性心力衰竭病人血清CA125水平與心功能的相關(guān)性研究

吳華芹，張并璇，李雨濛，趙 暢，宋慶橋

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種心臟疾病發(fā)展到終末階段的一組臨床綜合征，其發(fā)病率和死亡率居高不下，成為21世紀(jì)醫(yī)學(xué)界面臨的重要難題。及早識(shí)別和及時(shí)干預(yù)慢性心力衰竭，對(duì)于延緩疾病進(jìn)展和改善病人預(yù)后有重要意義。目前已明確血清N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)是慢性心力衰竭診斷和鑒別診斷的重要生物標(biāo)志物，用于評(píng)估慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后。血清糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是腦鈉肽(BNP)之后近年來(lái)研究最多的心力衰竭標(biāo)志物，已有大量研究證實(shí)CA125與心力衰竭關(guān)系密切，可以聯(lián)合BNP共同作為心力衰竭標(biāo)志物應(yīng)用于臨床[1-2]。本研究擬通過(guò)測(cè)定慢性心力衰竭病人血清CA125水平與心功能的關(guān)系，明確CA125對(duì)慢性心力衰竭的評(píng)估價(jià)值，為慢性心力衰竭的病情判斷和預(yù)后提供更多參考指標(biāo)，并進(jìn)一步探討慢性心力衰竭時(shí)CA125升高的機(jī)制，深化對(duì)慢性心力衰竭的病理機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年7月—2018年12月在我院住院的慢性心力衰竭病人229例(心衰組)，按照紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為心功能Ⅱ級(jí)組87例、心功能Ⅲ級(jí)組87例、心功能Ⅳ級(jí)組55例，另選取心內(nèi)科住院的非心力衰竭病人86例作為對(duì)照組。排除嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病及急慢性感染或發(fā)熱的病人。病人對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書(shū)。各組年齡、性別、是否合并糖尿病、高血壓方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 各組一般資料比較

1.2 血清CA125、NT-proBNP測(cè)定 入院次日晨抽取病人空腹靜脈血2 mL送至我院免疫室，通過(guò)電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清CA125水平，參考值為<35 U/mL。使用儀器為Roche E601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。使用PATHFAST化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)測(cè)定血清NT-proBNP 水平，上述操作步驟均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行。

1.3 炎性因子指標(biāo)測(cè)定 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)外周血血清炎性因子C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.4 心功能指標(biāo)測(cè)定 采用美國(guó)惠普公司HP5500心臟彩色多普勒超聲儀測(cè)定入院即日心功能超聲指標(biāo)，包括左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter，LA)，應(yīng)用Teichholz法測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，由專(zhuān)人操作。

2 結(jié) 果

2.1 不同心功能分級(jí)病人血清CA125、NT-proBNP水平、心臟超聲指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，心衰組CA125水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CA125、NT-proBNP、LVEDD、LA隨著心功能分級(jí)的增加而增加，LVEF隨著心功能分級(jí)的增加而逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 各組血清CA125、NT-proBNP水平、心臟超聲指標(biāo)比較

2.2 心衰組血清CA125水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性分析 心衰組血清CA125水平與NYHA心功能分級(jí)、NT-proBNP、LVEDD、LA呈正相關(guān)(P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 心衰組血清CA125水平與心功能指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.3 心衰組CA125水平與漿膜腔積液、炎性因子的相關(guān)性分析 心衰組血清CA125水平與漿膜腔積液量(心包積液、胸腔積液、腹腔積液)呈正相關(guān)(P<0.05)，與炎性因子CRP、IL-1β、IL-18、TNF-α水平呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 心衰組血清CA125水平與漿膜腔積液量、炎性因子的相關(guān)性分析

3 討 論

CA125作為卵巢癌血清標(biāo)記物廣泛應(yīng)用于臨床已有20多年歷史。近年來(lái)，大量的研究顯示，CA125與慢性心力衰竭關(guān)系密切。1999年，Nagele等[3]首次闡述了CA125與心功能的關(guān)系。有研究發(fā)現(xiàn)心臟移植術(shù)后嚴(yán)重心力衰竭病人CA125水平升高，且與臨床病情嚴(yán)重程度、血流動(dòng)力學(xué)情況以及心臟移植病人的疾病進(jìn)程顯著相關(guān)。有研究測(cè)定不同心功能分級(jí)的心力衰竭病人治療前后甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原199(CA199)、糖類(lèi)抗原153(CA153)、CA125水平，發(fā)現(xiàn)只有CA125與心力衰竭的表現(xiàn)和嚴(yán)重性有關(guān)[4]。Duman等[5]研究發(fā)現(xiàn)血清CA125水平與慢性心力衰竭病人心功能受損的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，CA125水平的升高可能是靜脈充血以及胸膜間皮細(xì)胞的激活或信號(hào)肽的增加所致。

除了評(píng)估病情，CA125水平能很好地判斷心力衰竭病人的預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)CA125水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度及短期預(yù)后有關(guān)，而且治療過(guò)程中CA125水平的波動(dòng)能反映心力衰竭程度的改變[6]。Monteiro等[7]在2010年觀察88例心力衰竭晚期病人，分為CA125正常組和CA125異常組，觀察終點(diǎn)為死亡或心臟移植事件發(fā)生情況，隨訪6～20個(gè)月，發(fā)現(xiàn)CA125升高的病人有明顯的低血壓、低體質(zhì)指數(shù)、低血鈉濃度，同時(shí)BNP明顯升高，多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)CA125和血鈉濃度是聯(lián)合終點(diǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，提出晚期心力衰竭病人中血漿CA125是一個(gè)有效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。Davutoglu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在有胸腔積液的心力衰竭病人血清中CA125水平高于無(wú)胸腔積液的心力衰竭病人，但是其院內(nèi)治療轉(zhuǎn)歸以及6個(gè)月隨訪期結(jié)果差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CA125及NT-proBNP水平能對(duì)病死率起到預(yù)測(cè)作用。CA125水平與6個(gè)月全因病死率以及心血管相關(guān)病死率存在明確的獨(dú)立關(guān)聯(lián)，并且CA125水平的變化可以提供比BNP更好的判斷預(yù)后的信息。CA125測(cè)量值的連續(xù)變化趨勢(shì)顯示出最佳的預(yù)測(cè)死亡效果。出院后1個(gè)月的BNP單次測(cè)量值與預(yù)后評(píng)價(jià)的關(guān)系最大。因此，聯(lián)合CA125水平變化趨勢(shì)以及出院后1個(gè)月時(shí)BNP單次測(cè)量值可以更好地預(yù)測(cè)全因病死率。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)有關(guān)CA125與慢性心力衰竭的研究逐漸增多，石丹等[9]研究發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭病人CA125水平升高，其升高水平與慢性心力衰竭病人心臟擴(kuò)大呈正相關(guān)。馬錦玲等[10]研究發(fā)現(xiàn)老年慢性心力衰竭病人血清CA125水平隨著心功能分級(jí)惡化而升高，并與血漿NT-proBNP水平、LVEF以及有無(wú)胸腔積液、心房顫動(dòng)、外周水腫等因素有關(guān)。朱秀寶等[11]研究發(fā)現(xiàn)血清CA125及BNP是診斷和評(píng)價(jià)慢性心力衰竭的良好指標(biāo)，并且與慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度相關(guān)，與導(dǎo)致冠心病的原發(fā)基礎(chǔ)疾病無(wú)關(guān)。孫水根等[12]研究認(rèn)為慢性心力衰竭病人的CA125水平與LVEF呈負(fù)相關(guān)，與心力衰竭程度呈正相關(guān)；有心源性胸腔積液者的CA125水平明顯高于無(wú)心源性胸腔積液者；慢性心力衰竭治療后CA125水平顯著下降，存在著動(dòng)態(tài)變化。

本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，慢性心力衰竭病人血清CA125水平明顯升高(P<0.05)；血清CA125、NT-proBNP、LVEDD、LA水平隨著心功能分級(jí)的增加而增加，LVEF隨著心功能分級(jí)的增加而逐漸降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Pearson直線相關(guān)分析結(jié)果顯示，CA125與NYHA心功能分級(jí)、NT-proBNP、LVEDD、LA呈正相關(guān)(r值分別為0.733、0.638、0.409、0.497，P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.206，P<0.05)。且CA125水平與漿膜腔積液(心包積液、胸腔積液、腹腔積液)呈正相關(guān)(r值分別為0.457、0.443、0.344，P<0.05)；與炎性因子CRP、IL-1β、IL-18、TNF-α呈正相關(guān)(r值分別為0.216、0.321、0.234、0.426，P<0.05)。CA125與心功能受損的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，可以作為判斷心力衰竭病情嚴(yán)重程度的生物學(xué)指標(biāo)。

心力衰竭過(guò)程中CA125過(guò)度表達(dá)是多因素參與的結(jié)果，但其確切機(jī)制尚不明確，目前學(xué)者們對(duì)此提出許多假說(shuō)，即歸納起來(lái)主要有以下兩種：一是漿膜刺激說(shuō)，即心力衰竭過(guò)程中的容量擴(kuò)張、間皮細(xì)胞承受壓力等物理因素引發(fā)的間皮細(xì)胞刺激或漿膜滲出最終激發(fā)CA125水平升高。已有研究表明伴隨漿膜滲出的心力衰竭病人血清CA125顯著高于不伴漿膜滲出者[13]。但是CA125的升高并不依賴(lài)于大量的液體，在回聲為8 mm左右的心包積液病人中，大約有65%的病人血清CA125水平升高[14]。二是炎癥刺激說(shuō)。心力衰竭病人體內(nèi)存在神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，細(xì)胞因子的過(guò)度活化，大量炎性細(xì)胞因子的釋放，刺激間皮細(xì)胞過(guò)度表達(dá)CA125。這些炎性因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與了心力衰竭的病理生理過(guò)程，導(dǎo)致心肌重構(gòu)的發(fā)生。Kosar等[15]發(fā)現(xiàn)CA125水平與炎性因子[如TNF-α、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)]水平呈正相關(guān)。Hamdy[16]研究過(guò)度肥胖心力衰竭病人炎性因子、T細(xì)胞活化標(biāo)志物與CA125的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清中炎性因子(包括TNF-α、IL-6、IL-10)、T細(xì)胞活化標(biāo)志物(sIL-2R/CD25)以及CA125的水平顯著高于對(duì)照組。相關(guān)分析提示，CA125與TNF-α、IL-6、sIL-2R/CD25存在相關(guān)性，證明心力衰竭過(guò)程中的炎性因素促進(jìn)了CA125的過(guò)度表達(dá)。

本研究結(jié)果顯示，慢性心力衰竭外周血CA125水平與心包積液、胸腔積液、腹腔積液具有相關(guān)性(P<0.05)。慢性心力衰竭存在心包積液、胸腔積液、腹腔積液的病人CA125水平明顯高于未伴發(fā)上述臨床征象的病人。其次CA125水平與炎性因子指標(biāo)TNF-α、IL-1β、IL-18水平呈正相關(guān)。證實(shí)炎癥刺激和漿膜腔滲出共同促進(jìn)了CA125的過(guò)度表達(dá)，炎癥反應(yīng)和漿膜腔刺激是導(dǎo)致慢性心力衰竭CA125升高的主要機(jī)制。