二丙酸咪唑苯脲的合成工藝改進(jìn)

崔新強(qiáng)，孔祥雨，張 彬，李新志，劉文濤，于治見，楊 利

（山東省藥學(xué)科學(xué)院 山東省化藥重點(diǎn)實(shí)驗室，山東 濟(jì)南 250101）

梨形蟲病是一類經(jīng)硬蜱傳播，由梨形蟲綱巴貝斯科或泰勒科原蟲引起的血液原蟲病的總稱，通常在家畜及野生哺乳動物中傳播，在世界很多國家包括中國都很流行，對世界畜牧業(yè)及世界經(jīng)濟(jì)造成了極大損失[1]。

取代基皆為氫的均二苯脲類聯(lián)瞇化合物咪唑苯脲（化學(xué)名為N,N’-二[3-（4, 5-二氫-1H-咪唑-2-基）苯基]脲），為新一代最佳的抗梨形蟲藥物[2-3]，由瑞士Monbijoustrasse公司研發(fā)，1969年其二鹽酸鹽首次在瑞士面市，具有重要的生物活性。相比于硫酸喹啉脲、三氮瞇、黃色素、臺盼藍(lán)等抗梨形蟲藥物，咪唑苯脲具有廣譜、低毒、應(yīng)用范圍廣、劑量小等優(yōu)點(diǎn)，不但有很好的治療作用，且在體內(nèi)存留時間長，具有很好的預(yù)防效果[4-5]。且研究發(fā)現(xiàn)咪唑苯脲還能一藥多用，能治療梨形蟲病、邊蟲病、附紅細(xì)胞體病、錐蟲病、肝簇蟲病等多種原蟲疾病。所以咪唑苯脲的合成工藝研究具有較大的經(jīng)濟(jì)效益與社會效益。

目前合成咪唑苯脲的方法主要包括：（1）以間硝基苯甲酸乙酯為原料，在三甲基鋁存在下與乙二胺反應(yīng)，然后用水合肼還原硝基，最后與光氣縮合[6]。該路線中間硝基苯甲酸乙酯、三甲基鋁與水合肼都比較昂貴，水合肼對設(shè)備具有強(qiáng)烈腐蝕性，光氣是劇毒氣體，所以不適合工業(yè)化生產(chǎn)。（2）以間硝基苯甲酸為原料，通過鈀碳加氫還原合成間氨基苯甲酸，與氫氧化鈉生成鈉鹽，再與乙二胺的二鹽酸鹽環(huán)合，最后與尿素縮合[7]。該路線需要高壓氫化反應(yīng)，與乙二胺鹽酸鹽的環(huán)合需要高溫固固反應(yīng)，操作復(fù)雜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。（3）以苯甲腈為原料，經(jīng)硝化、與乙二胺成環(huán)、鐵粉還原、與雙光氣縮合生成咪唑苯脲[8]。該路線采用硫磺作催化劑回流時會有升華硫在冷凝管凝結(jié)，從而堵塞冷凝管；鐵粉還原產(chǎn)生大量鐵泥，污染環(huán)境，且雙光氣毒性大，不符合綠色合成理念，且不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本課題組在文獻(xiàn)[8]基礎(chǔ)上對合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，將間硝基苯甲腈以硫化鈉為催化劑與乙二胺反應(yīng)，再經(jīng)過鈀碳甲酸銨還原，最后與尿素縮合反應(yīng)制得咪唑苯脲二鹽酸鹽，合成路線見圖1。該路線減少了廢棄物的產(chǎn)生，實(shí)現(xiàn)了綠色化生產(chǎn)，原料廉價易得，收率高，操作簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 二丙酸咪唑苯脲的合成工藝

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent 1260高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；API3000型三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜儀（美國AB Sciex公司）；AVANCE Ⅱ400型核磁共振儀（瑞士Bruker公司）；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義予華儀器公司）；X-5型顯微熔點(diǎn)測定儀（鞏義予華儀器公司）。

1.2 試藥

間硝基苯甲腈（濟(jì)南嘉彬，純度＞98 %）；乙二胺（山東西亞，分析純）；Na2S（國藥集團(tuán)，分析純）；鈀碳（湖北鴻鑫瑞宇，10 %）；甲酸銨（天津科密歐，分析純）；尿素（天津大茂，分析純）；鹽酸（國藥集團(tuán)，分析純）；甲醇，乙酸乙酯均為國產(chǎn)分析純；純凈水（自制）。

2 方法與結(jié)果

2.1 2-（3-硝基苯基）咪唑啉的合成

將甲醇1 L加入2 L三口反應(yīng)瓶中，攪拌下加入間硝基苯甲腈（100 g，0.67 mol），Na2S（26.35 g，0.335 mol）及乙二胺（48.65 g，0.81 mol），升溫攪拌反應(yīng)至回流?；亓鞣磻?yīng)8 h，熱濾，將濾液降溫至-5～0 ℃，攪拌析晶2 h，過濾，少量冷甲醇洗滌濾餅，產(chǎn)品真空干燥，得到淡黃色固體2-（3-硝基苯基）咪唑啉（123 g，95.3 %），mp：160～162℃（文獻(xiàn)[8]：158～162 ℃）。

2.2 2-（3-氨基苯基）咪唑啉的合成

將水（1 L），2-（3-硝基苯基）咪唑啉（120 g，0.63 mol）加入3 L反應(yīng)瓶中，小心加入10 %濕鈀碳6 g，緩慢升溫攪拌至回流，緩慢滴加甲酸銨（119.7 g，1.89 mol）的水溶液（240 ml），約0.5 h滴畢，保溫反應(yīng)2 h，過濾，得到淡黃色澄清液，濾液直接投下一步。

2.3 咪唑苯脲的合成

依次將上一步反應(yīng)液，鹽酸（134 ml，1.6 mol），尿素（19.2 g，0.32 mol）加入2 L三口反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱攪拌至回流，保溫反應(yīng)8 h，反應(yīng)液降至室溫，用2 mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至9～10，大量白色固體析出，室溫攪拌0.5 h，過濾，少量水洗濾餅，產(chǎn)品鼓風(fēng)干燥，得類白色固體咪唑苯脲（88.2 g，兩步收率80.5 %），mp：351～353 ℃（分解）[文獻(xiàn)[7]：350 ℃（分解）]。

2.4 二丙酸咪唑苯脲的合成

依次將咪唑苯脲粗品（85 g，0.24 mol），乙酸乙酯（340 ml）加入1 L三口瓶中，加熱攪拌至回流，固體全溶，加入活性炭4.3 g，回流攪拌0.5 h，過濾，濾液攪拌降至室溫，滴加入丙酸（39.2 g，0.53 mol），約0.5 h滴畢，大量白色固體析出，降溫至5～10 ℃攪拌析晶2 h，過濾，少量乙酸乙酯洗滌濾餅，產(chǎn)品真空干燥，得到白色固體二丙酸咪唑苯脲（110.8 g，93 %），mp：199～201 ℃（文獻(xiàn)[4]：200～202 ℃）。純度99.3 %。MS（m/z）：349[M+H]+。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：10.86（s，2H，NH），8.17（s，2H，CH），7.65（d，2H，CH），7.58（d，2H，CH），7.56（dd，2H，CH），6.9（m，2H，NH），3.72（s，8H，CH2），2.21（q，4H，CH2），1.02（t，6H，CH3）。

3 討論

3.1 本工藝第一步采用硫化鈉替代硫磺作為催化劑，不會堵塞冷凝管，溶劑可回收套用，實(shí)現(xiàn)了清潔綠色化生產(chǎn)，同時縮短了反應(yīng)時間，提高了收率。

3.2 本工藝第二步是典型的硝基還原反應(yīng)，但以往的硝基還原反應(yīng)所用到的條件中，鐵粉還原及硫化物還原因有大量固體廢棄物的產(chǎn)生已被淘汰，水合肼還原毒性較大且安全性低，鈀碳加氫還原需高壓反應(yīng)，較危險。本工藝以水做溶劑，用鈀碳催化甲酸銨還原，反應(yīng)條件溫和，污染低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3.3 本工藝第二步和第三步采用一鍋法方法制備咪唑苯脲粗品，同時用尿素替代毒性較大的光氣，提高了產(chǎn)品收率，降低了成本，操作簡便，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

3.4 本工藝將總收率從文獻(xiàn)記載的50 %提高到了69.7 %，減少了固體廢棄物的產(chǎn)生，縮短了反應(yīng)時間，降低了成本，真正實(shí)現(xiàn)了安全生產(chǎn)與綠色工業(yè)化生產(chǎn)。