肺纖維化急性加重患者短期內(nèi)死亡危險因素分析

趙 穩(wěn) 王延生 周 霞 王小凡 吳德陽 熊淑琪 徐 軍 劉 明

1 深圳大學總醫(yī)院呼吸內(nèi)科(深圳 518055) 2 廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸科，呼吸疾病國家重點實驗室，廣州呼吸健康研究院(廣州 510120)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種慢性、進行性、致死性的間質(zhì)性肺疾病，病變部位局限于肺部，診斷后中位生存期僅2～3年，5年生存率低于30%[1]。結(jié)締組織病相關(guān)性纖維化間質(zhì)性肺疾病(connective tissue disease associated with fibrotic interstitial lung disease, CTD-fILD)是結(jié)締組織病患者的常見肺部并發(fā)癥，也是CTD患者死亡的主要原因。CTD-fILD是一組異質(zhì)性較高的疾病，在不同類型CTD以及疾病不同階段，CTD-fILD表現(xiàn)多不一致。目前CTD-ILD分類仍按照特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的分類標準[2]。部分IPF和CTD-ILD患者在短期內(nèi)可出現(xiàn)急性呼吸功能惡化，稱之為急性加重(acute exacerbation, AE)[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)，AE-IPF患者預后非常差，據(jù)報道中位生存期約為3～4個月，急性加重發(fā)生后住院期間病死率為55%～80%[6]。近90%的AE-IPF患者需要入ICU治療，初次發(fā)生急性加重后存活的患者，隨后半年的病死率可達90%以上[7]。因此，急性加重是影響IPF和CTD-ILD自然病程的重要事件，也是患者死亡的主要原因。然而目前缺乏此類患者短期內(nèi)死亡的危險因素分析。

本研究回顧性分析了IPF和結(jié)締組織病相關(guān)性纖維化間質(zhì)性肺疾病的急性加重臨床資料，探討引起急性加重短期死亡原因。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2017年10月—2019年9月在深圳大學總醫(yī)院和廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院住院的肺纖維化患者。所用數(shù)據(jù)來自于患者的電子病歷記錄，并進行回顧性分析。通過多學科討論重新評估了所用受試者的病史、體格檢查和實驗室結(jié)果、HRCT和肺功能檢查。診斷標準依據(jù)《特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國專家共識》(中華結(jié)核和呼吸雜志，2016年)，《特發(fā)性肺纖維化診治循證指南》(美國胸科學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會、拉丁美洲胸科協(xié)會，2015年)，《2018中國結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷和治療專家共識》(中華內(nèi)科雜志，2018)。本研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》原則進行，為回顧性研究患者的病歷資料。

1.2 急性加重的判定和治療

急性加重依據(jù)2016年AE-IPF診斷標準進行判定[6]，包括：①既往診斷為纖維化間質(zhì)性肺疾?。虎诮?月出現(xiàn)氣促或呼吸困難加重；③HRCT新現(xiàn)磨玻璃影或?qū)嵶冇埃虎芘懦牧λソ?。診斷依據(jù)患者的電子病歷記錄和研究組報告。

所有急性加重患者均接受了80～500 mg/d甲強龍靜脈注射及對癥治療。

1.3 數(shù)據(jù)采集

HRCT由兩位經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生重新閱片，根據(jù)影像學表現(xiàn)判定是否有新出現(xiàn)的磨玻璃影和/或?qū)嵶冇啊Ｋ谢颊呔M行了心臟彩超檢查，排除了心力衰竭的影響。部分發(fā)生急性加重患者不能耐受肺功能檢查，因此本研究未將肺功能數(shù)據(jù)納入分析。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 患者基本資料

25例急性加重CTD-fILD患者，女性15例，男性10例，男性比例明顯低于AE-IPF患者(40.0% vs 92.3%,P<0.001)。其中，皮肌炎/多發(fā)性肌炎 12例，類風濕性關(guān)節(jié)炎9例，干燥綜合征2例，硬化癥 1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例。與AE-IPF患者比較，發(fā)生急性加重的CTD-fILD患者ESR明顯升高，見表1。

表1 基本資料

2.2 AE患者短期死亡風險

Kaplan-Merier生存分析發(fā)現(xiàn)，90天內(nèi)發(fā)生急性加重的IPF患者死亡11例，死亡率為42.3%；CTD-fILD患者死亡5例，死亡率20%。AE-IPF患者死亡率高于AE-CTD-fILD，兩組比較無差異(log rank test,P=0.073)，見圖1。

圖1 生存曲線

2.3 急性加重死亡危險因素分析

Cox單因素回歸分析顯示，WBC計數(shù)與fILD急性加重死亡相關(guān)(OR=1.104,P=0.025)。調(diào)整了性別、年齡、吸煙、CRP、ESR和腫瘤指標影響因素，WBC計數(shù)是急性加重死亡的獨立危險因素(OR=1.329，P=0.029)，見表2。

表2 急性加重死亡風險因素分析

分別對IPF和CTD-fILD患者資料進行分析，發(fā)現(xiàn)WBC計數(shù)、CA15-3是AE-IPF患者獨立的死亡風險因素(HR=1.304，P=0.001；HR=1.015，P=0.005)，見表3。發(fā)生急性加重的CTD-fILD患者，WBC計數(shù)是死亡風險因素(HR=1.529，P=0.009)，見表4。

表3 AE-IPF死亡風險因素分析

表4 CTD-fILD死亡風險因素分析

3 討 論

纖維化間質(zhì)性肺疾病(fibrotic intestitial lung disease, FILD)包括特發(fā)性肺纖維化(IPF)非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)、慢性過敏性肺炎(CHP)、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病(CTD-ILD)，未分類的間質(zhì)性肺疾病(UC-ILD)等[8]. 纖維化間質(zhì)性肺疾病急性加重的主要病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage，DAD)、機化性肺炎(organizing pneumonia,OP)和大量成纖維細胞灶聚集[9]。間質(zhì)性肺疾病(ILD)是結(jié)締組織病(CTD)患者的常見肺部并發(fā)癥。CTD-ILD可見于多種CTD，如系統(tǒng)性硬化病(SSc)、多發(fā)性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)、干燥綜合征(SS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，患病率由于檢測方法的不同而差異較大，為3%～70%[2]，與其他類型的ILD比較，CTD-fILD的預后相對較好，不同CTD-fILD可在臨床表現(xiàn)、影像學和病理特征上表現(xiàn)為不同類型[10]，呈現(xiàn)各自不同的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，導致診斷和治療困難。

本研究發(fā)現(xiàn)，90天內(nèi)AE-IPF患者死亡率為42.3%，AE-CTD-fILD患者死亡率20%，兩組患者比較無明顯差異，說明短期內(nèi)發(fā)生急性加重的纖維化間質(zhì)性肺疾病患者死亡風險相似。對年齡、性別、吸煙、白細胞計數(shù)、C反應蛋白、紅細胞沉降率和血漿CA15-3等相關(guān)因素進行分析發(fā)現(xiàn)，WBC計數(shù)和CA15-3水平可能是肺纖維急性加重的死亡風險因素[5]。

Cao等人研究發(fā)現(xiàn)，CTD-fILD和IPF患者急性加重的年發(fā)生率無明顯差異，盡管AE-CTD-fILD長期生存率明顯高于AE-IPF患者，但是短期內(nèi)兩組生存率無差別[5,11-12]。既往研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥反應(SIRS)是纖維化間質(zhì)性肺疾病(包括IPF和非IPF)急性加重患者住院死亡率的最重要預測指標[13]。本研究中，反映炎癥指標的白細胞計數(shù)、C反應蛋白和紅細胞沉降率在兩組患者中無差異，因此，相似的短期生存可能與相似的感染相關(guān)[5]。

近期有研究表明，病原體感染可能誘發(fā)了特發(fā)性肺纖維化患者急性加重[14]，引起白細胞計數(shù)升高。引起纖維化間質(zhì)性肺疾病急性加重的感染病原體包括：細菌、百日咳、支原體、真菌、病毒等[15-19]。葡萄球菌是一群常見的革蘭氏陽性球菌。Kobayashi等人研究發(fā)現(xiàn)，尼泊爾葡萄球菌釋放的保守肽-corisin可誘導肺上皮細胞凋亡，引起彌漫性肺泡損傷[18]。除了病原體本身直接破壞肺泡上皮外，其誘發(fā)的細胞因子如：IL-6、IFN-γ、TNF-α等釋放也可損傷肺泡上皮細胞[14]。肺泡上皮細胞損傷后引起MUC1表達升高，作為可識別MUC1的抗原決定簇的單克隆抗體CA15-3明顯升高，肺泡上皮損傷越嚴重，血漿中的CA15-3水平越高。因此，血清中的CA15-3水平可作為肺纖維化患者危險因素。

由于病例數(shù)限制和回顧性分析，本研究不能整體反映纖維化間質(zhì)性肺疾病急性加重情況，未來需要進一步進行研究。