肝硬化患者睡眠障礙的研究進展與中醫(yī)治療

黃誠臺 阮清發(fā)

摘要 睡眠障礙在肝硬化中很常見，并影響著生命質(zhì)量。最常見的睡眠障礙有失眠、白天過度嗜睡以及睡眠-覺醒倒置。肝硬化睡眠障礙的生理病理機制很復(fù)雜，包括心理因素、環(huán)境因素、褪黑色素的代謝、血糖的波動、氨毒性、體溫變化、生長激素釋放肽、炎性反應(yīng)遞質(zhì)，其中存在5種特殊病因引起的睡眠障礙，如酗酒、丙肝病毒、原發(fā)性膽汁性肝硬化、Wilson病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征。肝硬化睡眠障礙的治療從中、西醫(yī)2個方面入手，各自存在著非藥物及藥物2種不同治療手段。目前肝硬化睡眠障礙的機制仍存在眾多爭議，故暫無系統(tǒng)的治療方案，中醫(yī)方面也欠缺對證型及治法、處方用藥的總結(jié)。

關(guān)鍵詞 睡眠障礙，肝硬化，失眠，中醫(yī)，輕微肝性腦病。

Abstract Sleep disorders are common in cirrhosis and affect quality of life.The most common abnormalities are insomnia，excessive daytime sleepiness，and sleep-wake inversion.The pathophysiological mechanism for sleep disturbances in cirrhosis are complex and include psychological factors，environmental factors，melatonin metabolism，fluctuations in blood glucose，ammonia toxicity，alterations in thermoregulation，altered ghrelin secretion profiles，and inflammatory mediators.And there are five special causes of sleep disorders，such as alcoholism，hepatitis C virus，primary biliary cirrhosis，Wilson disease，and Obstructive Sleep Apnoea.There are different treatment methods for cirrhosis and sleep disorders.At this stage，there are no systematic treatment plan for cirrhotic sleep disorders.At present，the mechanism of cirrhosis and sleep disorders still has many controversies，so there is no systematic treatment plan，and the TCM treatment lacks a summary of syndrome types，treatment methods，and prescription medication.

Keywords Sleep Disorders;Liver Cirrhosis;Insomnia;Chinese Medicine;Minimal hepatic encephalopathy（MHE）

中圖分類號：R575.2;R338.63 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.08.085

肝硬化是一種由不同病因引起的、以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)為組織學特征的進行性慢性肝病，后期以門靜脈高壓和肝功能減退為主要表現(xiàn)，伴有多器官受累，常出現(xiàn)上消化道出血，肝性腦病，感染、脾功能亢進、癌變等并發(fā)癥。肝硬化患者由于肝細胞的破壞，肝臟炎性反應(yīng)、門靜脈高壓所帶來的局部及全身影響導致一定程度的睡眠障礙。而睡眠障礙又加劇了患者焦慮緊張的情緒，從而導致情緒萎靡、食欲不振等癥狀，繼而加重患者病情，抑制機體的免疫力，影響治療效果。

1 肝硬化睡眠障礙的臨床表現(xiàn)

Sherlock S等[1]在1954年發(fā)現(xiàn)肝硬化睡眠障礙是一組睡眠-蘇醒異常，表現(xiàn)為失眠（難以入睡或難以持續(xù)性睡眠或睡眠不安），白天過多的嗜睡以及睡眠-覺醒倒置（晝夜節(jié)律紊亂）。這樣的睡眠障礙對白天的工作有嚴重影響。

2 流行病學

目前已有學者對肝硬化患者睡眠障礙的發(fā)病率進行過一系列研究。Bruyneel Marie與Sersté Thomas[2]一起通過回顧文獻發(fā)現(xiàn)根據(jù)匹茲堡睡眠質(zhì)量指標（PSQI）、醫(yī)院特定問卷、基于北歐睡眠問卷、睡眠時間以及睡眠質(zhì)量調(diào)查問卷等諸如此類的調(diào)查表可估算肝硬化睡眠障礙的患病率，其范圍從48% ～81%，這遠遠高于普通人群中的患病率。其中白天過度嗜睡占肝硬化患者的21% ～50%[3-4]。李惠聰[5]，包志英通過研究發(fā)現(xiàn)肝硬化失眠患者的發(fā)病率約占70.8%，Montagnese Sara等[6]則發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝硬化患者失眠的發(fā)生率為50% ～65%。孟桂霞和王立蓉[7]對肝硬化伴失眠患者睡眠質(zhì)量調(diào)查發(fā)現(xiàn)PSQI>7（失眠）的占77.78%。董莉，陳菊萍[8]通過對PSQI及Epworth嗜睡量表的相關(guān)影響因素研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者睡眠障礙主要受肝功能（MELD評分反映）及輕微肝性腦病的影響，因此，MELD評分可作為獨立預(yù)防因素指導臨床，且早期診斷輕微肝性腦病可及早改善患者睡眠障礙，有利于肝病的治療及恢復(fù)。同時，Kanwal等[9]針對晚期肝硬化患者的研究中提出睡眠障礙可作為肝硬化的預(yù)后指標。

3 肝硬化睡眠障礙的中西醫(yī)發(fā)病機制

3.1 西醫(yī)發(fā)病機制

3.1.1 心理因素 孟桂霞[7]指出對并發(fā)癥的恐懼是導致肝硬化患者出現(xiàn)失眠癥狀的主要原因;李慧聰[5]指出長時間的住院較易發(fā)生心理沖突（如遠離親人的孤獨寂寞感、對所患疾病的緊張顧慮感、對醫(yī)療開銷負疚感等）。所以患者所出現(xiàn)的不同程度的心理壓力，都可以引起不良情緒反應(yīng)，從而導致睡眠障礙。

3.1.2 環(huán)境因素 李慧聰[5]指出由于反復(fù)住院，如病房人數(shù)時多時少、溫濕度不適應(yīng)、睡眠習慣的改變均能引起睡眠障礙。

3.1.3 褪黑素代謝障礙 在肝硬化患者，白天的褪黑激素水平很高，夜間褪黑激素的清除率較低，故褪黑激素分泌模式被修改，褪黑激素峰值延遲與肝功能衰竭程度相關(guān)。這些變化的臨床后果是睡眠開始延遲[6，10-11]。

3.1.4 氨毒性因素 2012年，Bersagliere等[12]通過氨基酸管理挑戰(zhàn)（AAC，即予志愿者服用54 g氨基酸混合物，用于模擬高氨血癥/輕微肝性腦?。?，發(fā)現(xiàn)高氨會使肝硬化患者白天主觀嗜睡顯著增加，并且睡眠腦電圖結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而導致寧靜睡眠的能力受到損害。Marini S等[13]通過模擬睡眠不足的高氨血癥老鼠，發(fā)現(xiàn)腺苷的水平也增加，已知腺苷在睡眠/覺醒動態(tài)中起到平衡作用，而高氨血癥會使腺苷水平增加，從而打破睡眠/覺醒的動態(tài)平衡，所以高氨血癥導致了白天嗜睡及睡眠結(jié)構(gòu)被破壞。

3.1.5 體溫變化 最新的研究顯示肝硬化患者睡眠障礙與自身體溫改變相關(guān)[14]。當人體中心熱量會向外周通過遠近梯度來散發(fā)時這才可開啟睡眠模式，但是肝硬化患者的體溫存在紊亂，Garrido M[15]認為這可能與肝硬化患者的血管擴張引起高動力循環(huán)綜合征，從而阻礙了患者的散熱。

3.1.6 細胞炎性反應(yīng)遞質(zhì)對中樞神經(jīng)的影響 一項類風濕患者的研究表明，非甾體類抗炎藥雖然可以止痛，但對患者睡眠障礙并無裨益，這是因為該藥物并不會改變細胞炎性反應(yīng)因子對中樞神經(jīng)的影響，且肝硬化慢性炎性反應(yīng)可導致高細胞炎性反應(yīng)遞質(zhì)，故推測細胞炎性反應(yīng)遞質(zhì)對肝硬化睡眠障礙有影響[16]。

3.1.7 血糖的波動 一項觀察集中在肝硬化患者的血糖波動上，強調(diào)波動與較高的PSQI相關(guān)。70%的肝硬化患者患有葡萄糖耐受不良或糖尿病，或許這也可以解釋為什么肝硬化患者出現(xiàn)睡眠障礙[17-18]。

3.1.8 較低生長激素釋放肽 男性輕微肝性腦病患者的低水平生長素釋放肽與在多導睡眠圖上慢速波動睡眠減少相關(guān)[19]。

3.1.9 5種特殊病因引起的肝硬化睡眠障礙 1）酗酒所致的睡眠障礙：偶爾飲酒可以縮短入睡時間并增加睡眠質(zhì)量及次數(shù)，但是長期的嗜酒則會導致睡眠結(jié)構(gòu)改變而出現(xiàn)白天嗜睡、晚上失眠[20-24]。2）丙肝病毒所致的睡眠障礙：雖然丙肝病毒對睡眠障礙的病理生理機制尚不清楚，但越來越多證據(jù)表明丙肝病毒可能存在的神經(jīng)毒性是導致睡眠障礙的因素[16，25]。3）原發(fā)性膽汁性肝硬化：主要引起嚴重疲勞及過度日間嗜睡。原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的磁共振成像發(fā)現(xiàn)膽汁瘀積繼發(fā)的腦干改變與疲勞的嚴重程度密切相關(guān)[26]。4）Wilson病：有研究提示該病導致的腦干水平單胺能神經(jīng)元失衡或是視交叉上核功能異常，而出現(xiàn)快速動眼睡眠紊亂、睡眠減少或睡眠過度等晝夜節(jié)律異常表現(xiàn)[26]。最新研究發(fā)現(xiàn)Wilson病與多巴胺缺乏有關(guān)，并被歸于繼發(fā)性帕金森綜合征的一種類型[27]。5）阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征：該綜合征相關(guān)的氧化應(yīng)激及肝臟的缺血再灌注導致脂肪性肝炎向肝硬化發(fā)展[20]，Bajaj JS[28]認為該綜合征是慢性肝病中認知功能及睡眠質(zhì)量的調(diào)節(jié)劑。

綜合以上發(fā)病機制，可見肝硬化睡眠障礙的機制復(fù)雜，可能是一種多因素交錯發(fā)生導致的癥狀。

3.2 中醫(yī)病因、病機及分型 病因病機：睡眠障礙在中醫(yī)屬“不寐”范疇，又有“不得眠、不得臥、目不暝”的說法?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》就曾指出陰陽不交是不寐的根本所在，《靈樞》云“陽氣盡，陰氣盛，則目暝;陰氣盡，而陽氣盛，則寤矣”。人要睡眠需要陰氣充足，內(nèi)斂陽氣，使陽不外瀉，而得陰陽調(diào)和，若陰不斂陽，則陰陽失交，而不能入眠。《景岳全書》云“不寐證雖病有不一，然唯知邪正二字則盡之矣。蓋寐本乎陰，神其主也，神安則寐，神不安則不寐，其所以不安者，一由邪氣之擾，一由營氣不足耳。有邪者多為實證，無邪者多皆虛證”?？梢姡柨赫呋驗樾笆?，陰虛者或為營不足。那么肝臟怎么影響睡眠？《類證治裁·不寐》云“由肝虛受邪，夢中驚悸，魂不守舍……思慮傷脾，脾血虧損，經(jīng)年不寐，”《古今醫(yī)統(tǒng)大全·不寐》指出“痰火擾亂，心神不寧，思慮過傷，火熾痰郁而致不眠者多矣”。根據(jù)子午流注理論，人體的全身氣血在丑時（凌晨1～3點）流注于肝，而賴露菊等發(fā)現(xiàn)人體的褪黑色素在午夜2～3點達到高峰[29]，這與子午流注理論相契合，而臨床上也可見肝臟有病，而患者易在丑時入睡困難或噩夢頻做。

李寧珍等[30]通過對320例肝硬化患者睡眠質(zhì)量及影響因素進行臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)導致肝硬化患者睡眠障礙的最常見原因是心理因素、住院環(huán)境以及疾病所帶來的身體不適。患者所出現(xiàn)的不同程度的心理壓力，比如擔心疾病的康復(fù)及預(yù)后、住院費用、渴望家人的陪伴等都可以引起不良情緒反應(yīng)，從而導致睡眠障礙。肝硬化患者常見睡眠障礙，睡眠障礙可能比認知功能更早出現(xiàn)[19]，睡眠障礙患者的不良情緒比睡眠良好患者更為普遍（焦慮或抑郁）[31]，情緒障礙會導致肝硬化人群的睡眠障礙[19]?？梢娦睦硪蛩卦诟斡不哒系K患者中占主導地位，而心理因素正好契合中醫(yī)的情志。廖弦恩通過對近代中醫(yī)治療失眠與情志因素的文獻總結(jié)發(fā)現(xiàn)肝氣郁滯型占病例數(shù)的18.62%，常見病位中以肝最多見占34.47%[32]。

康氏肝病疫郁理論是由我國首批名老中醫(yī)康良石所創(chuàng)，康老認為“肝氣易郁”為肝之特點，由瘟疫所致肝病屬于“因疫而致郁，由郁而生病”，濕熱伏邪內(nèi)潰，蘊結(jié)中焦，傷及肝脾，導致氣滯血瘀痰阻濕滯，這些病理產(chǎn)物集結(jié)肝脾。在病機演變上，康老認為“伏邪中潰”后經(jīng)不同的傳變方式，呈現(xiàn)“氣郁與濕熱相因”，“肝火亢逆與營陰耗損相因”，“正氣虛損與痰凝血瘀相因”的“六郁相因”病機特點。結(jié)合康老的理論，康良石學術(shù)繼承人阮清發(fā)主任在臨床治療中進行總結(jié)，將失眠分為實證與虛證。實證分為2點，一者為肝郁氣滯化火，二者為濕熱內(nèi)蘊日久化火，兩者均以擾動心神，神不得守，故見不寐。而若氣滯化火者予金橘湯加減方，若濕熱蘊久者予大芩連湯加減方，兩方中加用竹茹、珍珠母、合歡皮清熱除煩安神，其中肝病發(fā)展至后期熱甚較重者，則予萬氏清心牛黃丸。虛證則是在實證基礎(chǔ)上，或肝氣久郁，涉及脾胃，運化失司，或化火傷陰，致肝腎虧虛，若肝郁脾滯者予藿枳湯加減，若肝腎陰虛者予滋水涵木方加減，兩方加用牡蠣、蓮子心、夜交藤、合歡皮志養(yǎng)肝解郁安神。

辨證分型：目前尚無學者對肝硬化睡眠障礙的證型進行總結(jié)。但有學者如張鑫等[33]通過研究發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎伴失眠患者的證型有肝郁脾虛證（42%）、肝腎陰虛證（29%）、脾腎陽虛證（14%）、濕熱中阻證（10%）、瘀血阻絡(luò)證（5%）;黃曉菁等[34]治療乙肝伴睡眠障礙的患者將其證型分為肝火上炎型、陰虛陽亢型、肝血虧虛型、肝郁膽怯型、肝氣郁滯型;曹藝[35]對慢性肝病伴失眠的分型為肝氣郁滯型、肝膽濕熱型、肝腎陰虛型、痰蒙心竅型;朱秀英[36]通過臨床觀察對慢性乙肝炎所致失眠的辨證分型為肝郁脾虛型、肝腎陰虛型、肝膽濕熱型、瘀血阻絡(luò)型。

4 肝硬化睡眠障礙的治療

4.1 西醫(yī)治療

4.1.1 非藥物治療 王彥青等[37]運用常規(guī)健康教育、改善促進睡眠方式、做好心理護理、合理安排休息與運動、加強社會支持;李慧聰?shù)萚5]通過護士與患者共同制定休息-睡眠-飲食-自理計劃來改善睡眠質(zhì)量;辛曉燕等[38]通過矛盾意向訓練聯(lián)合睡眠限制法來改善睡眠質(zhì)量，矛盾意向訓練是一種心理治療方法，使受訓者提前控制緊張、焦慮等不良情緒，獲得身心放松，睡眠限制法是通過減少床上的非睡眠時間以提高睡眠效率，基于正念減壓（MBSR）為期4周的專心正念和支持性團體治療可顯著改善抑郁癥。

4.1.2 藥物治療 對癥治療上，失眠患者選用催眠類藥物，但是催眠藥應(yīng)謹慎使用，尤其是在失代償?shù)幕颊咧?，需要選擇那些不從肝代謝、半衰期短且無活性代謝產(chǎn)物和非親脂性的催眠藥，以避免長時間的服藥對大腦產(chǎn)生不良反應(yīng)[6]。根據(jù)2017年《中國失眠癥診斷和治療指南》，服用安眠藥的給藥原則：按需、間斷、足量，根據(jù)指南推薦首選苯二氮艸卓受體激動劑，其中右佐匹克隆片的主要成分右佐匹克隆屬于苯二氮艸卓受體激動劑中的非苯二氮艸卓類，其結(jié)構(gòu)與苯二氮艸卓類不同，為環(huán)吡酮化合物，雖然與苯二氮艸卓類結(jié)合相同的受體和部位，但作用于不同區(qū)域，其主要代謝產(chǎn)物為無藥物活性的N-甲基佐吡克隆，其代謝產(chǎn)物由腎臟排泄，消除半衰期為5～6 h，右佐匹克隆推薦起始劑量為入睡前2 mg、由于3 mg可以更有效的延長睡眠時間，故可根據(jù)臨床需要起始劑量為3 mg或從小劑量開始增加到3 mg，對于輕微或中度肝功能損傷患者沒必要進行劑量調(diào)整[33，39-41]。綜上右佐匹克隆片具有改善睡眠結(jié)構(gòu)，且肝毒性小的優(yōu)點，故可用于治療代償期肝硬化患者的失眠癥?？菇M胺類藥——羥嗪，雖然對睡眠效率有所提高，但Spahr L等[42]所做研究中就有1例患者出現(xiàn)急性可逆性肝性腦病;因疲勞而出現(xiàn)白天嗜睡或發(fā)作性睡眠的患者，莫達非尼、阿莫達非尼均可有效，但相關(guān)研究較少，且長時間服用存在療效變異及不良反應(yīng)[43-45]。病因治療上大多針對“氨中毒學說”，避免發(fā)生肝性腦病。如Prasad等[46]通過隨機對照研究指出乳果糖改善肝硬化的治療可改善睡眠障礙，Singh等[47]在近期研究中再次證明乳果糖有效;益生菌和L-鳥氨酸L-天門冬氨酸，可有效改善肝性腦病和生命質(zhì)量，但尚無對此專門研究睡眠障礙的實驗與臨床觀察[48-49];利福昔明已經(jīng)被證實可改善24 h多導睡眠圖（PSG）的客觀睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)，并在28 d的療程后增加快速動眼睡眠[50]。

4.2 中醫(yī)治療

4.2.1 中藥治療 杜秀萍等[51]通過血府逐瘀湯加減方治療代償期肝硬化失眠患者（基本藥物組成：桃仁9 g、紅花6 g、赤芍15 g、川芎9 g、生地黃12 g、當歸9 g、柴胡9 g、枳殼6 g、牛膝12 g、桔梗9 g、甘草3 g、酸棗仁15 g），其療效同舒樂安定，可明顯縮短入睡時間，增加實際睡眠時間和提高睡眠效率。王峰[52]用加味酸棗仁湯聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝肝硬化伴失眠（基本藥物組成：酸棗仁30 g、知母10 g、川芎10 g、茯苓10 g、炒白術(shù)10 g、赤芍10 g、白芍10 g、郁金10 g、煅龍骨30 g、甘草5 g），實驗結(jié)果提示可明顯改善失眠癥狀及肝功能指標。張金付等[53]通過補血滋陰疏肝法治療肝硬化失代償期合并失眠的臨床觀察，其觀察組選方以酸棗仁18 g、柏子仁12 g、合歡皮12 g、熟地黃12 g、百合12 g、龜甲18 g（先煎）、柴胡6 g為基本方并臨證加減，通過改善肝臟供血而促進肝功能恢復(fù)且有效改善了失眠癥狀。徐紹勇、李鋒[54]通過養(yǎng)陰平肝法治療肝硬化腹水失眠患者，方藥組成：太子參15 g，沙參、玉竹、酸棗仁為主，若肝腎陰虛者予墨旱蓮、女貞子各15 g，心脾兩虛者予黨參10 g、炒白術(shù)15 g，肝火亢旺者予生地黃10 g、黃連6 g、珍珠母（先煎）30 g，服藥2周后總有效率為86.96%，其中肝腎陰虛型有效率為91.66%、心脾兩虛型有效率83.33%、肝火亢旺型有效率80.00%，并提出肝硬化腹水傷陰者，在養(yǎng)陰的同時適當補鉀，且療程要短以防留濕之弊。

4.2.2 中醫(yī)護理 陳俊艷等[55]通過文獻整理分析，得出4種中醫(yī)護理對肝硬化失眠患者有明確療效。磁珠耳穴貼壓鎮(zhèn)靜安神，同時也可以通過神經(jīng)傳由大腦來調(diào)節(jié)人體局本部或者全身，以促進入睡，改善睡眠;艾灸通過局部穴位的溫熱性的刺激以達到行氣活血、防病保健，比較鎮(zhèn)靜安神藥可明顯減輕肝硬化失眠患者的肝臟代謝負擔;穴位按摩可興奮周圍神經(jīng)而抑制中樞神經(jīng)，可改善睡眠質(zhì)量;足浴按摩對腳掌的神經(jīng)末梢進行一定程度刺激，通過放松足部肌肉，抑制大腦皮質(zhì)，舒緩腦部神經(jīng)，抑制大腦皮質(zhì)可有效改善睡眠質(zhì)量。

5 結(jié)論

目前肝硬化睡眠障礙的發(fā)病機制仍存在眾多爭議，如氨毒性在睡眠障礙中是否扮演重要角色仍值得討論[16]。在治療上，對于肝硬化睡眠障礙主要以藥物治療為主，但藥物治療存在不良反應(yīng)，容易產(chǎn)生耐藥性和依賴性，停藥后易反彈，如Mostacci等[56]在研究中發(fā)現(xiàn)使用三唑侖類藥物反而會使肝硬化患者的睡眠結(jié)構(gòu)紊亂（白天嗜睡而夜間易覺醒），右佐匹克隆片在肝硬化代償期伴失眠的治療中提供新思路。通過文獻的整理，我們發(fā)現(xiàn)暫無國內(nèi)學者對肝硬化睡眠障礙的病因病機及證型進行系統(tǒng)總結(jié)，其治法也交少。同時，國外研究側(cè)重于輕微肝性腦病的治療，輕微肝性腦?。∕inimal Hepatic Encephalopathy，MHE），是HE發(fā)病過程中的一個非常隱匿的階段，其定義為肝硬化患者出現(xiàn)神經(jīng)心理學/神經(jīng)生理學異常而無定向力障礙、無撲翼樣震顫等，即認知功能正常。其中肝硬化患者中的MHE占80%[57]，發(fā)病率的高低與年齡、性別、吸煙及受教育程度無關(guān)，而與Child-Pugh分級有明確關(guān)系[58]。輕微肝性腦病睡眠障礙的機制存在“氨中毒”，國外治療肝性腦病的藥物選擇以乳果糖和利福昔明為主[46-47，50]，可見病理產(chǎn)物在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的影響，對于中醫(yī)來說這種病理產(chǎn)物可能就是痰濕、瘀血、火毒等。時下并沒有中藥與乳果糖在輕微肝性腦病睡眠障礙患者中進行臨床比較研究。

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