兩種碳酸氫鹽透析液對(duì)血液透析患者低分子肝素用量及急性并發(fā)癥的影響

楊淵 楊麗紅 范為榮 陸曉鳳 張艷霞 錢(qián)玲玲 金煒

在碳酸氫鹽透析液的配制中加入一定濃度的醋酸（2.5～10 mmol/L），以調(diào)整適當(dāng)?shù)乃釅A度防止鈣、鎂沉淀，稱(chēng)為醋酸碳酸氫鹽透析液。該透析液的醋酸濃度會(huì)影響透析過(guò)程中發(fā)生并發(fā)癥，如缺氧、促進(jìn)炎性反應(yīng)、脂代謝異常等[1-3]。枸櫞酸碳酸氫鹽透析液用于臨床較晚，由于枸櫞酸能螯合鈣離子，理論上對(duì)患者的凝血功能、鈣磷代謝、心血管系統(tǒng)等也會(huì)產(chǎn)生影響。目前，關(guān)于這兩種透析液在減少透析過(guò)程中肝素用量方面的比較結(jié)果尚有爭(zhēng)議[4-5]，同時(shí)這兩種透析液對(duì)血液透析過(guò)程中發(fā)生的急性并發(fā)癥的影響研究也較少。因此，本研究對(duì)78例維持性血液透析患者進(jìn)行自身前后對(duì)照，以探討這兩種碳酸氫鹽透析液對(duì)血液透析患者低分子肝素用量及急性并發(fā)癥的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018年10至12月在桐鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院血液凈化中心進(jìn)行維持性血液透析的78例患者為研究對(duì)象，其中男52例，女26例；年齡（57.19±14.40）歲；透析時(shí)間為（44.71±33.52）個(gè)月；干體重為（59.05±11.22）kg；低分子肝素起始劑量為（2983.17±675.42）U；合并原發(fā)?。郝阅I炎37例（占47.40%），糖尿病腎病21例（占26.90%），高血壓腎病6例（占7.70%），痛風(fēng)相關(guān)性腎病3例（占3.80%），紫癜相關(guān)性腎病3例（占3.80%），其他 8例（占 10.30%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）透析時(shí)間≥3 個(gè)月，3 次/周；（3）干體重評(píng)估合適。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)枸櫞酸過(guò)敏；（2）有肝素禁忌證；（3）有嚴(yán)重的低鈣血癥；（4）甲狀旁腺切除術(shù)后；（5）使用華法林等影響凝血功能的藥物；（6）患有嚴(yán)重的心腦血管疾病、惡性腫瘤、肝功能不全等疾病而臨床狀態(tài)不穩(wěn)定者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 采用自身前后對(duì)照進(jìn)行研究。78例維持性血液透析患者先予以醋酸碳酸氫鹽透析液進(jìn)行血液透析4周，設(shè)為醋酸組；然后予以枸櫞酸碳酸氫鹽透析液進(jìn)行血液透析4周，設(shè)為枸櫞酸組。兩種透析液均由杭州元祺生物科技有限公司生產(chǎn)的血液透析濃縮物A液和B液配制而成，枸櫞酸碳酸氫鹽透析液、醋酸碳酸氫鹽透析液的A液型號(hào)分別為AY-1、AY-2，B液均為BY-1；其離子濃度見(jiàn)表1。采用德國(guó)費(fèi)森尤斯4008s透析機(jī)、F60S透析器和寧波天益好TX-JC-7透析管路，透析用水為反滲水，標(biāo)準(zhǔn)透析處方：血流量250～280 ml/min，透析液流量 500 ml/min，3 次/周，4 h/次。低分子肝素[商品名：活多史，0.4 ml/支（即 4 250 U），昆明積大制藥股份有限公司]在血液透析上機(jī)治療前20～30 min靜脈注射。在透析過(guò)程中將低分子肝素劑量調(diào)整至最低值，調(diào)整方法：低分子肝素0.4 ml/支（即4 250 U），起始劑量為患者以往常規(guī)固定劑量，此后每次血液透析時(shí)減少0.02 ml（即212.5 U），透析結(jié)束后采用視覺(jué)凝血分?jǐn)?shù)法[6]進(jìn)行評(píng)估，見(jiàn)表2。若評(píng)分0分，則下一次透析時(shí)繼續(xù)減量，直至評(píng)分≥1分才停止減量，而上一次的劑量即為最低劑量。根據(jù)患者自身情況，在透析過(guò)程中給予降壓藥以及糾正貧血、調(diào)整鈣磷及脂質(zhì)代謝等藥物治療。第4、8周末抽血化驗(yàn)。

1.3 觀察指標(biāo) （1）低分子肝素最低劑量。（2）電解質(zhì)水平，包括血鈣、鎂、磷等指標(biāo)。當(dāng)血清白蛋白水平＜40 g/L時(shí)計(jì)算校正血鈣，校正血鈣（mmol/L）=測(cè)得的血清總鈣（mmol/L）+0.02×[40-血清白蛋白（g/L）]。低鈣血癥定義為校正血鈣水平＜2.10 mmol/L[7]。高磷血癥定義為血磷水平＞1.78 mmol/L[7]。（3）血液透析急性并發(fā)癥，包括肌肉痙攣、透析中低血壓、透析中高血壓、其他（如惡心、嘔吐、心悸、胸悶等）。透析中低血壓定義為透析過(guò)程中收縮壓下降≥20 mmHg或平均動(dòng)脈壓降低10 mmHg以上，并有低血壓癥狀或需要干預(yù)措施[8]。透析中高血壓定義為透析過(guò)程中或透析結(jié)束時(shí)患者平均動(dòng)脈壓較透析前升高≥15 mmHg[9]。

表1 兩種透析液的離子濃度（mmol/L）

表2 透析器視覺(jué)凝血分?jǐn)?shù)法

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布且滿足方差齊性的計(jì)量資料用表示，組間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種透析液對(duì)低分子肝素最低劑量的影響 血液透析過(guò)程中，枸櫞酸組血液透析所需低分子肝素最低劑量為（2 419.23±679.77）U，明顯低于醋酸組的（2 550.00±725.28）U，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.366，P＜0.05）。

2.2 兩種透析液對(duì)患者血液電解質(zhì)水平的影響 4周血液透析結(jié)束后，枸櫞酸組校正血鈣、鎂水平較醋酸組明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；但低鈣血癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；均未發(fā)生嚴(yán)重的低鈣血癥和低鎂血癥。枸櫞酸組血磷水平較醋酸組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且高磷血癥發(fā)生率明顯升高，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩種透析液對(duì)患者血液電解質(zhì)水平的影響

2.3 兩種透析液對(duì)血液透析急性并發(fā)癥的影響 兩種透析液分別進(jìn)行血液透析936次。枸櫞酸組透析過(guò)程中發(fā)生肌肉痙攣、透析中低血壓的比例明顯高于醋酸組，透析中高血壓的比例明顯低于醋酸組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；其他急性并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩種透析液對(duì)血液透析急性并發(fā)癥的影響[例次（%）]

3 討論

本研究通過(guò)視覺(jué)凝血分?jǐn)?shù)法判斷透析器及外周管路凝血情況，將低分子肝素劑量減至最低值，結(jié)果顯示枸櫞酸組所需低分子肝素最低劑量低于醋酸組，這表明枸櫞酸碳酸氫鹽透析液可以起到一定的體外循環(huán)抗凝作用，從而減少低分子肝素用量。該結(jié)論與Rocha等[4]研究結(jié)果一致，但與Leung等[5]研究結(jié)果不同，原因可能與Leung等研究樣本量較少有關(guān)。筆者分析了枸櫞酸碳酸氫鹽透析液能減少低分子肝素使用量的原因，考慮是枸櫞酸能螯合鈣離子，而鈣離子又是重要的凝血因子，因此可對(duì)體外凝血產(chǎn)生一定的影響。肝素和（或）低分子肝素是血液透析中應(yīng)用最廣泛的抗凝劑，其不良反應(yīng)主要有出血、血小板減少癥[10]、骨質(zhì)疏松[11]等。因此，對(duì)于有高危出血風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期血液透析的患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)盡量減少肝素和（或）低分子肝素劑量，而枸櫞酸碳酸氫鹽透析液在這方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。

2017年改善全球腎臟病預(yù)后組織指南建議透析液鈣濃度為1.25～1.50 mmol/L[12]。本研究?jī)煞N透析液均采用1.5 mmol/L鈣離子透析液，結(jié)果顯示枸櫞酸組血液透析4周后校正血鈣及血鎂水平較醋酸組明顯下降，但均未發(fā)生嚴(yán)重的低鈣血癥和低鎂血癥。該結(jié)果與Safranek等[13]等研究結(jié)果一致，其機(jī)制考慮是枸櫞酸可螯合鈣離子和鎂離子，形成的復(fù)合物通過(guò)透析膜部分移除，少量枸櫞酸酸進(jìn)入人體，并在肝臟被快速代謝。枸櫞酸組血液透析4周后患者血磷水平較醋酸組升高，高磷血癥發(fā)生率亦明顯升高，考慮血磷的變化與血鈣下降有關(guān)。綜上，相比于醋酸碳酸氫鹽透析液，枸櫞酸碳酸氫鹽透析液會(huì)導(dǎo)致患者輕度的血鈣下降和血磷升高，但無(wú)嚴(yán)重低鈣血癥發(fā)生。

在血液透析急性并發(fā)癥中，枸櫞酸組較醋酸組發(fā)生透析中低血壓的比例明顯升高，透析中高血壓的比例明顯下降，這表明枸櫞酸碳酸氫鹽透析液對(duì)透析中高血壓的控制效果較好，適用于透析中血壓控制不佳者，但對(duì)透析中低血壓患者不適用。分析原因可能是枸櫞酸螯合了血清中游離鈣離子，進(jìn)而降低患者的心肌收縮力及外周血管阻力，從而使透析中血壓下降[1]。此外，枸櫞酸組發(fā)生透析中肌肉痙攣的比例明顯高于醋酸碳酸氫鹽透析液組，這與Sands等[14]和Schmitz等[15]研究結(jié)果一致。血液透析過(guò)程中導(dǎo)致肌肉痙攣的原因較多，如超濾速度過(guò)快、低血容量、低血壓、低鈉透析液、低鈣血癥、低鎂血癥等。目前關(guān)于枸櫞酸碳酸氫鹽透析液組患者肌肉痙攣發(fā)生率更高的原因尚不清楚，可能與透析中低血壓、血鈣和（或）血鎂降低有關(guān)。但有研究表明使用枸櫞酸碳酸氫鹽透析液的患者肌肉痙攣發(fā)生率更高，但與血鈣無(wú)明顯相關(guān)，因?yàn)榛颊咄肝鲋醒}水平雖有下降，但未低于生理劑量，不至于導(dǎo)致肌肉痙攣[14-15]。近期Durand等[16]進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明使用枸櫞酸碳酸氫鹽透析液的患者發(fā)生肌肉痙攣與患者腸道微生物群失調(diào)、線粒體功能障礙有關(guān)，其中可能存在一種新的病理生理機(jī)制，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，相比于醋酸碳酸氫鹽透析液，使用枸櫞酸碳酸氫鹽透析液患者所需低分子肝素劑量減少，且發(fā)生透析中高血壓更少，但發(fā)生透析中低血壓及肌肉痙攣會(huì)增多，有一定的降血鈣、升血磷的風(fēng)險(xiǎn)。建議個(gè)體化選擇透析液。