局部枸櫞酸鈉與普通肝素在連續(xù)性腎臟替代療法中抗凝療效的Meta分析

李依橋 胡芳

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)局部枸櫞酸抗凝在CRRT治療中的療效和安全性。方法 檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書(shū)館、中國(guó)知網(wǎng)CNKI、CBM、萬(wàn)方。 方法 收集隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，比較局部枸櫞酸抗凝和肝素抗凝在連續(xù)性腎臟替代治療中的抗凝療效。檢索日期截止于2019年3月。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合適的研究實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，提取有效數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共包括618例患者。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Review Manager5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析。分析顯示：在連續(xù)性血液凈化中，枸櫞酸鈉局部抗凝有效地延長(zhǎng)了濾器壽命[MD=7.99，95%CI（6.37，961），P<0.000 01]，減少出血事件發(fā)生概率[OR=0.26，95%CI（0.14，0.47），P<0.000 01]，低血鈣事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR= 2.99，95%CI（1.00，8.92），P=0.05]，局部枸櫞酸鈉與肝素抗凝對(duì)透析后APTT值的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.05， 95% CI（-8.19，0.10），P=0.06]。 結(jié)論 根據(jù)所收集的臨床資料，枸櫞酸鈉局部抗凝可延長(zhǎng)過(guò)濾器在連續(xù)血液凈化治療中的使用壽命，減少了出血事件的發(fā)生率。它更適合出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，但需重視其鈣離子代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞] 枸櫞酸鈉;肝素;連續(xù)性腎臟替代治療;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R459.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1674-0742（2020）07（b）-0034-05

[Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of local citrate anticoagulation in CRRT treatment. Methods Search PubMed， EMBASE， Cochrane Library， CNKI， CBM， Wanfang. Collect randomized controlled trial data to compare the anticoagulant efficacy of local citrate anticoagulation and heparin anticoagulation in continuous renal replacement therapy. The search date ends in March 2019. According to the inclusion and exclusion criteria， select appropriate research literature， conduct quality evaluation， and extract valid data for meta-analysis. Results A total of 7 randomized controlled trials were included， including a total of 618 patients. The statistical method used Review Manager 5.3 software for Meta analysis. Analysis shows that in continuous blood purification， sodium citrate local anticoagulation effectively prolongs the life of the filter[MD=7.99， 95%CI（6.37，961），P<0.000 01]， reducing the probability of bleeding events[OR=0.26， 95%CI（0.14，0.47）， P<0.000 01]， the incidence of hypocalcemia events，the difference was statistically significant[OR=2.99， 95%CI（1.00，8.92），P=0.05]， There is no statistically significant difference in the effect of local sodium citrate and heparin anticoagulation on the APTT value after dialysis[MD=-4.05， 95% CI（-8.19，0.10），P=0.06]. Conclusion According to the collected clinical data， sodium citrate local anticoagulation can prolong the service life of the filter in continuous blood purification treatment and reduce the incidence of bleeding events. It is more suitable for patients with high bleeding risk， but it needs to pay attention to the risk of calcium ion metabolism disorder.

[Key words] Sodium citrate; Heparin; Continuous renal replacement therapy; Meta analysis

近年來(lái)，連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）在臨床上應(yīng)用于不能耐受普通透析和各類危急重癥患者[1]。但因?yàn)槠渫肝鰰r(shí)間長(zhǎng)，為保持管路有效的通暢，對(duì)抗凝劑要求較高，所以選擇合適的抗凝劑有臨床意義。

近幾十年來(lái)，血液凈化臨床上已應(yīng)用了多種不同的抗凝方案，肝素應(yīng)用最廣泛，但操作中易誘發(fā)和加重出血。此外，肝素還具有誘發(fā)II型免疫性肝素所致血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上危急重癥患者常伴有出血傾向或者出血，CRRT/CBP時(shí)應(yīng)給予安全有效的抗凝，減少出血事件的發(fā)生。局部枸櫞酸抗凝（RCA）自80年代開(kāi)始逐步應(yīng)用于血液凈化，被認(rèn)為具有滿意抗凝效果和不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)[2]。操作原理：在體外循環(huán)期間，從動(dòng)脈末端注入枸櫞酸鈉，枸櫞酸鹽離子能與血清中的鈣離子形成枸櫞酸鈣，血清游離鈣離子濃度下降，有效抑制了血液凝固，而在血液回流體內(nèi)前會(huì)向血液中補(bǔ)足鈣離子，回流體內(nèi)的血液將達(dá)到正常的凝血功能。進(jìn)入人體后，少量的枸櫞酸鹽將會(huì)通過(guò)肝臟和其他部位的三羧酸循環(huán)代謝。與普通肝素相比，不僅具有局部抗凝效果，還不會(huì)導(dǎo)致患者白細(xì)胞或血小板明顯減少，生物相容性更高，在嚴(yán)重肝功能障礙的病例中也有多次安全使用的報(bào)道[3]。但枸櫞酸鹽會(huì)影響電解質(zhì)代謝，存在透析后低鈣血癥、代謝性堿中毒和枸櫞酸鹽中毒風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于局部枸櫞酸鈉與普通肝素在連續(xù)性腎臟替代療法中抗凝的療效和安全性，既往研究多為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和回顧性研究。然而，血液凈化方式、藥物濃度與患者病情的特點(diǎn)有很大的不同，因此很難對(duì)各種研究進(jìn)行嚴(yán)格的比較分析。通過(guò)Meta分析，為臨床連續(xù)性血液凈化過(guò)程中抗凝方法的選擇提供了相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。為了減少非均一性，提高納入研究的可比性，該研究?jī)H包括局部枸櫞酸鈉抗凝的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。報(bào)道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

研究對(duì)象：（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)為RCTs;②比較性評(píng)價(jià)局部檸檬酸鹽和肝素抗凝治療CRRT的療效和安全性;③人群：以重癥成人患者（年齡>18歲）為研究對(duì)象。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝硬化、明顯出血傾向、嚴(yán)重凝血功能障礙或者血小板減少癥患者;②無(wú)法從已發(fā)表結(jié)果中提取分析相應(yīng)數(shù)據(jù);③研究失訪量較大，分組不隨機(jī)。研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2 ?干預(yù)措施

實(shí)驗(yàn)組： 局部枸櫞酸鈉抗凝。對(duì)照組： 普通肝素抗凝。

1.3 ?結(jié)局指標(biāo)

①濾器使用壽命;②出血事件;③APTT;④低鈣血癥。

1.4 ?排除標(biāo)準(zhǔn)

①非隨機(jī)分組;②缺乏重要文獻(xiàn)內(nèi)容，如干預(yù)措施、納入研究對(duì)象、排除標(biāo)準(zhǔn)等描述不清;③文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表。

1.5 ?文獻(xiàn)資料來(lái)源、檢索納入和評(píng)價(jià)

方法：英文為主要來(lái)源的文獻(xiàn)檢索PubMed、EMBASE和Cochrane圖書(shū)館的外文文獻(xiàn)。以PubMed為例，主要檢索詞：Search （heparin） and natrium citricum）， or sodium citrate） and CRRT） and continuous renal replacement therapy） and randomized controlled trial以及這些詞的其他組合詞為主要檢索詞檢索的英文文獻(xiàn)。中文文獻(xiàn)主要在中國(guó)知網(wǎng)CNKI、萬(wàn)方、維普檢索作為中文文獻(xiàn)主要來(lái)源。使用“抗凝”“檸檬酸鹽”“肝素”“連續(xù)腎臟替代療法（CRRT）”和“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等搜索詞的不同組合和變化檢索。為提高查全率，在查閱相關(guān)文獻(xiàn)的同時(shí)，進(jìn)行了回顧性檢索。針對(duì)每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)制定了具體的搜索策略，搜索語(yǔ)言為中文和英文，目標(biāo)受眾為人類，檢索日期自數(shù)據(jù)庫(kù)建立之日起至2019年3月。然后由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成文獻(xiàn)選擇、數(shù)據(jù)提取、方法質(zhì)量評(píng)價(jià)、交叉核對(duì)等問(wèn)題，并通過(guò)討論或基于第三研究者的意見(jiàn)來(lái)解決。為避免漏查，檢索期刊論文、學(xué)位論文和會(huì)議論文，并配合百度學(xué)術(shù)網(wǎng)絡(luò)檢索，對(duì)文獻(xiàn)中的所有[參考文獻(xiàn)]進(jìn)行了二次檢索。Cochrane的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估（風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具）用于評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

1.6 ?統(tǒng)計(jì)方法

采用Meta軟件和Review Manager5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%可信區(qū)間（95%CI）來(lái)表示二分類變量。連續(xù)性變量表示為平均差（MD），標(biāo)準(zhǔn)誤差（SE）和95%CI。采用χ2 檢驗(yàn)納入的各項(xiàng)研究結(jié)果間的異質(zhì)性，進(jìn)行判斷，P< 0.1，I2≥50% 采用亞組分析和隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?文獻(xiàn)檢索納入結(jié)果、質(zhì)量評(píng)價(jià)、基本信息與結(jié)局

除去隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和重復(fù)性研究外，共檢測(cè)到258篇初步文獻(xiàn)。通過(guò)閱題目、摘要及全文內(nèi)容，對(duì)照設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后篩選出7篇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究論文。均采用了連續(xù)性血液凈化操作中應(yīng)用局部枸櫞酸鈉抗凝和全身肝素抗凝進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。納入研究的質(zhì)量采用cochrane納入RCT文獻(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：隨機(jī)序列生成、分配隱藏、受試者和人員的盲化、結(jié)果評(píng)估的盲化、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告等。質(zhì)量評(píng)估的目的在于進(jìn)行整體的質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)。 7篇文獻(xiàn)其發(fā)表時(shí)間為2005—2018年，共納入患者數(shù)目618例，其中枸櫞酸鈉組328例，肝素組290例，年齡普遍集中在50～65歲，兩篇研究明確連續(xù)性血液凈化方案為CVVHDF，其余標(biāo)示為CRRT。關(guān)于每項(xiàng)列入研究的結(jié)果，見(jiàn)表1，統(tǒng)計(jì)了各項(xiàng)研究中兩種抗凝方式的濾器使用時(shí)間、出血事件發(fā)生率、低血鈣事件發(fā)生率和APTT時(shí)間。

2.2 ?結(jié)局事件分析

濾器使用壽命。所有7項(xiàng)納入研究中均報(bào)告了濾器壽命的對(duì)比，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（ P=0.001，I2=75%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。森林圖示局部枸櫞酸鈉抗凝的濾器使用壽命，比普通肝素抗凝劑更長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=7.99，95%CI（6.37，9.61） P<0.001]，見(jiàn)圖1。出血事件 其中5項(xiàng)研究報(bào)告了治療期間出血事件的發(fā)生。各文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性（P=0.91，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。森林圖示與普通肝素抗凝相比，局部枸櫞酸鈉降低了出血事件的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.26，95%CI（0.14，0.47），P<0.000 01]。見(jiàn)圖2。

低血鈣。有2項(xiàng)研究報(bào)告低鈣血癥發(fā)生情況。各文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性（P=0.19，I2=42%），采用固定效應(yīng)模型。森林圖示與普通肝素抗凝相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.99，95%CI（1.00，8.92），P=0.05]。見(jiàn)圖3。

APTT 納入的 7個(gè)研究中有 3 個(gè)報(bào)道了持續(xù)血液凈化后全身APTT測(cè)定情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（ P<0.000 01，I2=98% ） ，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。森林圖顯示局部枸櫞酸鈉抗凝后全身APTT測(cè)定與普通肝素抗凝差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-4.05，95%CI（-8.19， 0.10）P=0.06]。

3 ?討論

枸櫞酸鈉局部抗凝時(shí)過(guò)濾器的壽命更長(zhǎng)，其機(jī)理可能是：體外循環(huán)時(shí)枸櫞酸鈉的注入能降低血液中鈣的濃度，從而減少補(bǔ)體活化的發(fā)生，改善透析膜的還原性，減少透析膜上的沉淀[4]。然而，由于異質(zhì)性檢驗(yàn)提示納入研究存在異質(zhì)性，其得出的結(jié)論可能存在偏差，仍需要進(jìn)一步研究。血液過(guò)濾器凝血的發(fā)生被認(rèn)為與AT-III的低基線水平有關(guān)，血清AT-III水平越高血液濾過(guò)器的存活時(shí)間越長(zhǎng)。據(jù)國(guó)內(nèi)報(bào)道，鹽水沖洗管路不能延長(zhǎng)連續(xù)性血液凈化操作中過(guò)濾器的使用壽命，還會(huì)增加人員的工作時(shí)間。較長(zhǎng)的濾器壽命可能會(huì)節(jié)約采購(gòu)成本及為工作人員節(jié)省時(shí)間減輕工作量。

局部枸櫞酸鈉抗凝抗凝效應(yīng)被限制在體外循環(huán)中，并不影響體內(nèi)凝血進(jìn)程，只要注入足夠的離子鈣進(jìn)行糾正，凝血功能就可以恢復(fù)正常。與肝素組相比，枸櫞酸鈉組的局部出血發(fā)生率低于肝素組，可能的原因是當(dāng)枸櫞酸鈉用于局部抗凝時(shí)，患者血液循環(huán)中只在體外階段螯合了血鈣局部抗凝，使體內(nèi)沒(méi)有發(fā)生藥物抗凝作用。肝素的抗凝作用主要是通過(guò)增強(qiáng)抗凝血酶Ⅲ的活性，可引起肝素相關(guān)性血小板減少，增加了出血傾向。局部枸櫞酸鈉抗凝優(yōu)于不使用肝素的抗凝方法，比肝素抗凝更適合于臨床中有出血傾向的患者[5]。RCA在兒童連續(xù)性血液凈化（CBP）中應(yīng)用有效且安全，但目前國(guó)內(nèi)報(bào)道較少[6-8]。

枸櫞酸鈉與血液中的鈣離子結(jié)合后血鈣濃度下降，然而，正是枸櫞酸鈉降低了鈣的濃度才產(chǎn)生了抗凝作用，此外還有高鈉、酸堿失衡等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[9]。操作中血液回流人體時(shí)需合適量補(bǔ)充鈣離子，使人體內(nèi)的游離鈣保持在正常范圍，再次發(fā)揮正常的凝血功能。過(guò)去枸櫞酸輸入需要依賴人員經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)在已有自動(dòng)調(diào)整輸入的CRRT設(shè)備。含鈣透析液血液透析（HD）逐步被接受，對(duì)RCA抗凝影響有限，取得滿意療效，對(duì)枸櫞酸鈉抗凝效果無(wú)影響[10-12]。但含鈣透析液RCA枸櫞酸根經(jīng)過(guò)透析器時(shí)會(huì)被清除60%以上，靜脈壺容易凝血，應(yīng)用分段枸櫞酸抗凝可取得不錯(cuò)的抗凝效果[13]。

只有枸櫞酸鹽抗凝的風(fēng)險(xiǎn)被充分意識(shí)并有效控制后它的優(yōu)勢(shì)才能夠有效發(fā)揮。即使仍缺乏證據(jù)證明RCA-CRRT能增加患者生存率，但綜合考慮，在嚴(yán)格的代謝監(jiān)測(cè)下，合理應(yīng)用局部枸櫞酸抗凝可降低出血風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)過(guò)濾器使用壽命，具有臨床推廣價(jià)值，特別是對(duì)有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者的CRRT治療是一大突破[14]。目前RCA-CRRT還沒(méi)有一個(gè)簡(jiǎn)單通用的方案，但不同的方案均表明耐受性良好，提供標(biāo)準(zhǔn)化方案仍是未來(lái)目標(biāo)，多種抗凝藥物的聯(lián)合應(yīng)用也在逐步探索。

在該次Meta分析中的所有研究都是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小，可比性相對(duì)較高，所以研究的結(jié)果較為可靠。但是，這一系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍然存在一些局限性。首先，評(píng)估包括7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，樣本量偏小。其次，每項(xiàng)研究中使用的透析過(guò)濾器很難達(dá)到一致性，而且每項(xiàng)研究中使用的枸櫞酸和肝素的劑量濃度也有不同，這將給該研究的結(jié)果帶來(lái)誤差。同時(shí)，該研究所包含的研究?jī)H限于目前已發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能存在著發(fā)表偏倚。因此，還有待更高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論，指導(dǎo)臨床。

綜上所述，根據(jù)所收集的臨床資料，枸櫞酸鈉局部抗凝可延長(zhǎng)過(guò)濾器在連續(xù)血液凈化治療中的使用壽命，減少出血事件的發(fā)生。它更適合出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，但需重視其鈣離子代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)。

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（收稿日期：2020-04-15）