魚鰾功效溯源及其現(xiàn)代研究進(jìn)展

葛恩會(huì)，劉 濤

（廣東藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，廣東省生物活性藥物研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510006）

魚鰾是硬骨魚類中位于消化管與脊柱之間的囊狀物，生物學(xué)功能包括調(diào)節(jié)比重輔助升降、輔助呼吸、水壓與聲音傳遞、感覺功能等，其別名眾多，如魚膠、魚肚、魚白、江鰾、魚泡等，嶺南地區(qū)魚鰾干制品俗稱花膠，素有“海洋人參”之喻，與鮑魚、燕窩、魚翅齊名；依據(jù)來源不同，其商品名有白花膠、鳘魚膠、黃花膠等［1-5］。人們對(duì)魚鰾藥用價(jià)值的認(rèn)識(shí)不斷更新和加深，目前中醫(yī)藥領(lǐng)域普遍認(rèn)為其味甘性平，可滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)腎固精等。

隨著生物技術(shù)的發(fā)展，魚鰾成分提取分離、結(jié)構(gòu)表征、活性評(píng)價(jià)等研究不斷涌現(xiàn)，進(jìn)一步確證了其多肽、多糖等成分具有廣泛且獨(dú)特的生物活性，如改善男女不孕不育、抗高血壓、抗氧化、增強(qiáng)免疫活性等，2018 年12 月正式施行的食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)（膠原蛋白肽GB 31645—2018）中明確，魚鰾為膠原蛋白肽生產(chǎn)原料。本文在理清魚鰾功效發(fā)展歷史的基礎(chǔ)上，對(duì)其進(jìn)行更深入的生物活性評(píng)價(jià)和機(jī)制研究，對(duì)相關(guān)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展和相關(guān)產(chǎn)品深度開發(fā)具有重要意義。

1 功效溯源

明朝以前的唐朝、五代、金朝、元朝用魚鰾來治療各種濕瘡、出血性疾病、破傷風(fēng)類疾病，至明末，對(duì)其功效的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步擴(kuò)展，主要為補(bǔ)腎益精、滋養(yǎng)筋脈、散淤消腫等［3，6-7］，見表1。

現(xiàn)今，田淑霄等［8］依據(jù)《傅青主女科》“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)原非血，乃天一之水，出自腎中”和《醫(yī)學(xué)正傳·婦人科》“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸”的記載，并結(jié)合其56 年的中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為：“腎虛精虧導(dǎo)致卵子難以發(fā)育和成熟，這是不孕癥和排卵功能障礙的根本原因”。魚鰾可生精補(bǔ)髓，助孕助育，故將其推崇為“生精三藥”之一應(yīng)用于臨床不孕不育，效果顯著。

朱廣仁等［9］以自制黃魚鰾膠丸治療兒童遺尿癥35 例，1 個(gè)月內(nèi)痊愈者21 例，2 個(gè)月內(nèi)又有痊愈者11 例，見效者3 例，認(rèn)為其病因?yàn)樾褐申栔申庴w，腎氣補(bǔ)充，腦髓未健之故，而本藥乃血肉有情之物，極具營養(yǎng)，又膠粘固攝，專益腎填精，固攝下元。

樸晉華等［10］證實(shí)，魚鰾補(bǔ)腎益精丸可減輕腎陽虛模型大鼠精囊、前列腺、包皮腺等附性器官的萎縮，也能縮短電刺激引發(fā)陰莖勃起的潛伏期，同時(shí)改善神經(jīng)性性功能障礙小鼠性功能，從而提高雄性小鼠的生育能力；在臨床上口服此藥治療108 例腎陽虛癥患者，發(fā)現(xiàn)總顯效率為38.88%，有效率為42.59%，總有效率為81.47%，證實(shí)了其補(bǔ)腎壯陽功效。

2 臨床應(yīng)用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，魚鰾對(duì)男性益腎生精，女性赤白帶下、閉經(jīng)、崩漏、乳汁分泌不足等也頗有療效，并且對(duì)腫瘤也有一定的治療作用［11-13］。

吳建淮等［14］發(fā)現(xiàn)，魚鰾補(bǔ)腎丸可明顯降低120 例男性不育患者精子DNA 碎片率，通過修復(fù)損傷精子DNA 來提高精子質(zhì)量，從而改善生育能力；有效治療男性性腺功能減退而引起的勃起功能障礙，從而改善性生活質(zhì)量。魚鰾補(bǔ)腎丸的要成分是魚鰾膠，其富含多種氨基酸，其中L-精氨酸是在一氧化氮合酶-一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷通路中合成NO 的前體物質(zhì)，可促進(jìn)環(huán)磷酸鳥苷生成松弛海綿體血管平滑肌，使海綿體內(nèi)血液充盈，加強(qiáng)陰莖勃起［15-16］。

衛(wèi)建立等［17］以魚鰾補(bǔ)腎湯治療男性不育癥165 例，其中治愈89 例，顯效39 例，有效23 例，總有效率為92%，治療率為54%，并指出該方在改善下丘腦-垂體-睪丸性腺軸的功能、提高精子質(zhì)量、增加精子活力和數(shù)量等方面有獨(dú)特療效，可用于治療性功能障礙。

表1 魚鰾功效歷史溯源

在多個(gè)治療不孕不育的專利中，其所含成分之一就是魚鰾，臨床上治愈了多名不孕不育的患者［18-19］。魚鰾膠可通過補(bǔ)腎來促使卵巢分泌相應(yīng)激素，再反饋到垂體和下丘腦，調(diào)整性腺軸，從而恢復(fù)機(jī)能，月經(jīng)逐漸來潮、排卵而能受孕［13］。

楊集群等［20］以魚鰾二仙愈精湯治療68 例精子異常患者，其中痊愈27 例，臨床治愈19 例，有效16 例，痊愈率為40%，總有效率為91%，其中3 例無精患者在精液常規(guī)檢查中精子數(shù)量明顯上升，精子成活率達(dá)25%以上，精子活力均達(dá)到Ⅱ級(jí)以上，而且報(bào)道魚鰾具有雄性激素作用，可提升性腺功能及精液分泌，有益于改善生殖內(nèi)環(huán)境，為精子提供所需的能量。

韓福謙等［21］發(fā)現(xiàn)，魚鰾活血生精丸治療少弱精子癥效果明顯，而且無明顯不良反應(yīng)?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，活血化瘀類藥物可改善組織缺血、缺氧，從而使睪丸、前列腺、精索靜脈叢血循環(huán)功能改善，加強(qiáng)生精細(xì)胞的功能，有益于精子產(chǎn)生及其活力提高。

3 有效成分

魚鰾富含膠原蛋白，是一種高蛋白、低熱量、低脂肪的藥食兩用品，還含有粘多糖、維生素（如維生素A、維生素D、維生素E 等），其中維生素E 含有量最高，以及鈣、鋅、鐵、硒等多種微量元素，其中鈣含有量最高。如今，大多數(shù)魚鰾為干制品，其蛋白質(zhì)含有量約為75%～80%，總糖含有量約為4%～5%，脂肪含有量為為0.2%～4.0%［22-29］。

3.1 膠原蛋白及其活性肽 魚鰾酶解蛋白中釋放的生物活性肽顯示出多種生物活性，包括抗高血壓、抗氧化、增強(qiáng)免疫活性。目前，抗氧化肽由于其顯著的作用而引起了極大關(guān)注。

基于凝膠電泳圖譜，證實(shí)了從魚鰾中提取出的酸溶性膠原蛋白（ASC）、胃蛋白酶可溶性膠原蛋白（PSC）均主要由兩個(gè)α-鏈（α1、α2）組成，為I 型膠原。傅里葉變換紅外光譜表明，兩者紅外光譜相似，并存在三螺旋結(jié)構(gòu)，而且前者有更多的氫鍵和分子間交聯(lián)，它們?cè)趐H 2、NaCl濃度小于2% 的條件下表現(xiàn)出高溶解性；兩者變性溫度（Td）分別為24.7、26.7 ℃，而且與哺乳動(dòng)物膠原蛋白相比明顯更低，同時(shí)后者黏度略高于前者；兩者在1.5 mol/L NaCl 條件下表現(xiàn)出較高的原纖維形成能力，而且在掃描電子顯微鏡下呈現(xiàn)出不規(guī)則、致密、卷曲、長絲連接的片狀薄膜。另外，內(nèi)部組織（游泳膀胱和骨骼）PSC 的熱穩(wěn)定性略高于外部組織（鰭，鱗片和皮膚）［30-35］。

有研究表明，從魚鰾膠原蛋白中提取的活性肽以濃度依賴性顯示出對(duì)DNA 損傷的保護(hù)作用，并可延長小鼠游泳時(shí)間；增加肌肉葡萄糖（9.4%～115.2%）、肝糖原（35.7%～157.3%）水平，降低血尿素氮（16.4%～22.4%）、乳酸（13.9%～20.1%）、丙二醛（28.0%～53.6%）水平；增強(qiáng)乳酸脫氫酶活性，以清除過量乳酸而緩解體力疲勞；增加了超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性，從而減少小鼠的活性氧（ROS）損傷［36］。

Pro-Ala-Tyr（PAY）是從鮭魚胸鰭水解產(chǎn)物中提取出的一種抗炎肽，可通過抑制NO/iNOS、PGE2/COX-2 途徑來表現(xiàn)出抗炎作用［37］。鮭魚副產(chǎn)物中純化出一種抗氧化八肽Phe-Leu-Asn-Glu-Phe-Leu-His-Val，對(duì)DPPH、磺酸類陽離子自由基有清除活性，并顯示出較強(qiáng)的鐵還原能力，而且在肝細(xì)胞中呈現(xiàn)對(duì)羥基自由基誘導(dǎo)DNA 損傷、過氧化氫誘導(dǎo)肝損傷顯著的保護(hù)能力（P＜0.05）［38］。

陳梅珍等［39］報(bào)道，魚鰾多肽具有提高小鼠學(xué)習(xí)記憶的功能，而且不影響其運(yùn)動(dòng)能力、體質(zhì)量、視覺，采用逆轉(zhuǎn)錄PCR 檢測(cè)進(jìn)一步探究其機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)，它可能是通過提高海馬區(qū)突觸可塑性相關(guān)基因及學(xué)習(xí)記憶相關(guān)基因的表達(dá)所致。魚鰾膠原蛋白多肽具有良好的吸濕和保水性能，可減輕紫外線輻射引起的損傷，其作用主要涉及增強(qiáng)免疫力、減少水分和脂質(zhì)損失、促進(jìn)抗氧化性、抑制糖胺聚糖增加、修復(fù)內(nèi)源性膠原蛋白和彈性蛋白纖維、維持Ⅲ型與Ⅰ型比例等［40］。

3.2 多糖 在魚鰾中鑒定出了2 種糖胺聚糖，即分子量為18～40 kD 的硫酸軟骨素和硫酸乙酰肝素，兩者占比分別為95% 和5%。軟骨素酶消化顯示，前者由ΔUA-1→3-GalNAc4S（59.7%）、ΔUA-1→3-GalNAc4，6S（36.5%）、ΔUA-1→3-GalNAc6S（2.2%）、ΔUA-1→3-GalNAc（1.6%）組成，成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）與其部分結(jié)合（KD＝136 nmol/L），表明它可能參與FGF 信號(hào)通路，介導(dǎo)組織修復(fù)、再生、傷口愈合［41］。大黃魚魚鰾多糖處理后，小鼠血清胃動(dòng)素、胃泌素、內(nèi)皮素、乙酰膽堿酯酶、P 物質(zhì)、血管活性腸肽水平較未處理顯著增加（P＜0.05），生長抑素水平降低（P＜0.05），對(duì)便秘有預(yù)防作用［42］。

在狼瘡腎炎小鼠體內(nèi)，高劑量（50 mg/kg）的大黃魚魚鰾多糖可降低IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ 等血清炎性細(xì)胞因子水平，并且腎小球硬化指數(shù)降低，尿蛋白輸出與正常小鼠接近，有望開發(fā)為藥物或功能性食品［27］，而且該劑量下還能降低血清促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素IL-1β、IL-6、IL-8 水平，提高IL-4 水平。另外，大黃魚魚鰾多糖處理后小鼠胃損傷程度較對(duì)照組較低，抑制作用與奧美拉唑相當(dāng)，有望成為一種潛在的治療胃損傷天然藥物［43］。

相對(duì)較小的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，肝素是糖胺聚糖硫酸乙酰肝素的過硫酸化變體，可能具有直接的抗腫瘤作用［44］，F(xiàn)GF 通過其與成纖維細(xì)胞生長因子受體和糖胺聚糖共同受體的相互作用來指示細(xì)胞生長［45］。糖胺聚糖在結(jié)構(gòu)上與肝素相關(guān)，尤其是硫酸乙酰肝素，與大多數(shù)趨化因子和許多生長因子結(jié)合。趨化因子、生長因子與糖胺聚糖的相互作用將肽介質(zhì)定位于組織中的特定位點(diǎn)，并影響其穩(wěn)定性和功能［46］。

3.3 氨基酸 魚鰾所含氨基酸種類很多，以甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、脯氨酸、精氨酸、天冬氨酸為主，其中甘氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸含有量在不同魚鰾中差異較大［21］。精氨酸主要通過調(diào)控體內(nèi)NO 和內(nèi)分泌來影響動(dòng)物免疫功能；作為谷胱甘肽合成的前體，谷氨酰胺在清除氧化劑中起重要作用，而且與細(xì)胞生長發(fā)育、免疫、抗氧化基因表達(dá)有關(guān)，并可降低炎癥反應(yīng)，影響腸道免疫球蛋白A（IgA）水平；谷氨酸在樹狀細(xì)胞、T 細(xì)胞之間具有傳導(dǎo)介質(zhì)的作用；天冬氨酸在遺傳信息貯存表達(dá)、免疫、繁殖方面都發(fā)揮重要作用［47-49］。

4 總結(jié)與展望

魚鰾的具有良好的營養(yǎng)及藥用價(jià)值，滋陰補(bǔ)腎，生精養(yǎng)血，古籍不僅記載它有補(bǔ)腎生精之功，還有助孕之效，迄今它在男性性功能方面的研究占多數(shù)，較少涉及女性生育功能等方面，而且其彈性蛋白豐富，相關(guān)功能也不可忽視。雖然人們?cè)隰~鰾功能因子、生物活性方面做了大量工作，但其作用機(jī)理、信號(hào)通路等仍不明確。因此，加強(qiáng)魚鰾基礎(chǔ)研究可有助于指導(dǎo)其臨床應(yīng)用和藥物開發(fā)，從而推進(jìn)相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

現(xiàn)有研究已確證魚鰾膠原蛋白多肽的部分獨(dú)特生物活性，除了在食品、化妝品、藥用輔料、醫(yī)療器械等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用外，在組織工程、藥物輸送、仿生材料等領(lǐng)域也取得了一系列令人矚目的成績。因此，將該成分有效對(duì)接市場需求，挖掘市場潛力，開發(fā)受消費(fèi)者青睞、營養(yǎng)健康、綠色環(huán)保的產(chǎn)品將大有可為。