五子衍宗丸合毓麟珠加減治療子宮內(nèi)膜薄型不孕癥的臨床研究

王 勇

(駐馬店市第二人民醫(yī)院綜合科，駐馬店 463000)

薄型子宮內(nèi)膜是指在雌激素作用下，最大卵泡直徑超過18 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度<8 mm，子宮內(nèi)膜厚度遠(yuǎn)低于成功妊娠閾值的厚度，是引起女性不孕癥的重要原因。目前西醫(yī)對(duì)子宮內(nèi)膜薄型不孕癥的治療方法主要為增加外源性雌激素，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，增加內(nèi)膜厚度。但臨床發(fā)現(xiàn)單純采用雌激素治療本病并不能改善患者子宮內(nèi)膜血液灌注情況，患者妊娠率未得到明顯提高，且長(zhǎng)期接受雌激素治療，易增加乳腺癌、血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。中醫(yī)對(duì)不孕癥的治療積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，已成為輔助生殖技術(shù)的強(qiáng)大助力。近年來(lái)，越來(lái)越多的臨床醫(yī)師嘗試將各種中醫(yī)療法應(yīng)用到不孕癥的輔助治療中，以期改善患者妊娠結(jié)局[2]。中醫(yī)婦科學(xué)多認(rèn)為，不孕癥主要病因機(jī)制為腎氣不足，沖任虧虛，難以攝精成孕，治宜補(bǔ)腎填精，益氣養(yǎng)血。本研究擬采用五子衍宗丸合毓麟珠加減配合小劑量雌激素治療腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜薄型不孕癥，觀察其對(duì)患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜動(dòng)脈參數(shù)、血清激素水平及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年3月我院收治的92例子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者，既往均未采用宮腔手術(shù)治療，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組2組。觀察組46例，年齡22～37歲，平均年齡(29.5±4.3)歲；病程1～6年，平均(2.7±1.1)年；月經(jīng)周期25～35天，平均月經(jīng)周期(29.5±2.2)天。對(duì)照組46例，年齡23～38歲，平均年齡(29.3±3.9)歲；病程1～7年，平均(2.9±1.0)年；月經(jīng)周期 26～36天，平均月經(jīng)周期(29.9±2.3)天。兩組患者年齡、病程、月經(jīng)周期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)(8版)》[3]對(duì)不孕癥的規(guī)定，并參照《孕產(chǎn)超聲診斷學(xué)》[4]對(duì)子宮內(nèi)膜薄型的規(guī)定：超聲檢測(cè)提示黃體中期最大卵泡直徑超過18 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度低于8 mm。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]和《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[6]對(duì)不孕癥的規(guī)定，辨證為腎氣虛證：主癥為婚久未孕，月經(jīng)量較少；次癥為月經(jīng)周期紊亂，經(jīng)量少，經(jīng)色黯淡，腰腿酸軟無(wú)力，神疲乏力，頭暈，性欲低，夜尿多；舌脈為舌質(zhì)淡，舌苔薄白，脈沉弱或細(xì)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 符合上述中西醫(yī)對(duì)不孕癥和子宮內(nèi)膜薄型的診斷標(biāo)準(zhǔn)者。② 中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證者。③ 年齡20～40歲者。④ 近2周內(nèi)未接受治療本病的其他方法者。⑤ 近3個(gè)月未使用避孕藥或激素類藥物治療者。⑥ 性生活正常者。⑦ 患者均知悉本次臨床試驗(yàn)研究?jī)?nèi)容，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 合并子宮肌瘤、子宮肌腺癥、輸卵管堵塞等器質(zhì)性病變者。② 合并畸形子宮、縱膈子宮等子宮形態(tài)異常者。③ 合并多囊卵巢綜合征、卵巢囊腫、卵巢功能減退等生殖內(nèi)分泌病變者。④ 合并心腦血管病變、肝腎功能障礙、造血系統(tǒng)病變及內(nèi)分泌功能障礙者。⑤ 配偶精液異常者。⑥ 已經(jīng)妊娠或懷疑妊娠者。⑦ 合并精神障礙者。⑧ 過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯坑盟庍^敏者。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予戊酸雌二醇片(補(bǔ)樂佳，生產(chǎn)廠家：Jenapharm GmbH & Co.KG，生產(chǎn)批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038，規(guī)格：1 mg)口服治療，1 mg/次，2次/d，月經(jīng)d 5開始服用，月經(jīng)周期d 21停止給藥。觀察組在戊酸雌二醇片治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合五子衍宗丸合毓麟珠加減口服治療。藥物組成：黨參、莬絲子各30 g，覆盆子20 g，枸杞、熟地黃、山藥各15 g，當(dāng)歸、女貞子各12 g，桑葚子、鹿角霜、杜仲各10 g，甘草 6 g。水煎2次，收汁200 ml，每日分2次溫服，100 ml/次，于月經(jīng)d 5開始服用，以1個(gè)月經(jīng)周期為1個(gè)治療療程。兩組均治療3個(gè)月經(jīng)周期后，評(píng)估相關(guān)臨床指標(biāo)。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效

參考《婦產(chǎn)科學(xué)(8版)》[3]制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，痊愈：治療后，患者妊娠，B超檢測(cè)顯示卵泡直徑大于18 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度大于8 mm；顯效：治療后，患者B超檢測(cè)顯示卵泡直徑大于18 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度大于8 mm，月經(jīng)量顯著增多；有效：治療后，患者B超檢測(cè)顯示卵泡直徑大于18 mm時(shí)，子宮內(nèi)膜厚度增加1～2 mm，月經(jīng)量出現(xiàn)增多；無(wú)效：治療后，患者子宮內(nèi)膜未增厚，甚至變薄，月經(jīng)量無(wú)增加，甚至出現(xiàn)減少?？傆行?(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜動(dòng)脈參數(shù)

所有病例治療前后于月經(jīng)周期基礎(chǔ)體溫上升后d 6均接受陰道彩色多普勒超聲(美國(guó)通用公司GE四維彩超，型號(hào)GE-v730)檢測(cè)，檢測(cè)患者子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜下動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(resistant index,RI)和搏動(dòng)指數(shù)(pulse index,PI)。

1.5.3血清激素水平檢測(cè)

患者治療前后于卵泡期采集空腹外周靜脈血 5 ml，經(jīng)離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、孕酮(progesterone,P)、雌二醇(estradiol,E2)水平，嚴(yán)格按照操作說(shuō)明書進(jìn)行。

1.5.4妊娠結(jié)局

治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行為期10個(gè)月隨訪，比較統(tǒng)計(jì)兩組患者活產(chǎn)、流產(chǎn)等妊娠狀況。將治療1個(gè)月后陰道B超查見胎芽、胎囊及原始心臟波動(dòng)者視為臨床妊娠。臨床妊娠率=(活產(chǎn)例數(shù)+流產(chǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5.5不良反應(yīng)

監(jiān)測(cè)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率(91.3%)優(yōu)于對(duì)照組(73.9%，P<0.05)。見表1。

表1 臨床療效比較 n=46, n(%)

2.2 子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜動(dòng)脈參數(shù)比較

兩組治療前子宮內(nèi)膜厚度、PI及RI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組(P<0.05)，PI和RI低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后子宮內(nèi)膜厚度和子宮內(nèi)膜動(dòng)脈參數(shù)比較

2.3 血清性激素水平比較

兩組治療前血清FSH、P、E2水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清FSH水平低于對(duì)照組(P<0.05)，P、E2水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后血清性激素水平比較

2.4 妊娠結(jié)局比較

治療后，觀察組妊娠率(76.1%)優(yōu)于對(duì)照組(56.5%,P<0.05)。見表4。

表4 妊娠結(jié)局比較n=46, n(%)

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

3 討論

受作息飲食習(xí)慣不規(guī)律、工作生活壓力大及環(huán)境污染加重等因素的影響，不孕癥的發(fā)病率呈明顯升高的趨勢(shì)，已成為繼癌癥、心血管病變之后影響人類身心健康的第三大重要疾病。輔助生殖技術(shù)是目前臨床治療不孕癥的重要方法之一，但總有效率僅維持在40%左右，其與患者子宮內(nèi)膜環(huán)境狀況有著密切的關(guān)系[7-8]。子宮內(nèi)膜為胚胎提供種植和發(fā)育的基礎(chǔ)土壤，其厚度直接決定受精卵能否成功著床。臨床研究表明[9]，薄型子宮內(nèi)膜是導(dǎo)致女性不孕的重要因素，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度低于8 mm時(shí)，胚胎著床率、妊娠率及活產(chǎn)率均會(huì)大大降低。西醫(yī)認(rèn)為子宮內(nèi)膜薄的病因病理主要有過度促排卵行為、醫(yī)源性損傷、黃體功能缺乏、內(nèi)分泌失調(diào)、子宮內(nèi)膜血供不足等。雌激素能夠刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受度。戊酸雌二醇是一種天然雌激素，其作用機(jī)制類似于卵巢分泌的雌二醇。臨床研究表明[10-11]，輔助生殖技術(shù)配合戊酸雌二醇能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜厚度增加，且不干擾排卵，但長(zhǎng)期使用雌激素易致患者免疫力降低，甚至?xí)T發(fā)器官衰竭。

薄型子宮內(nèi)膜不孕癥歸屬中醫(yī)“月經(jīng)量少”“無(wú)子”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，“腎-天癸-沖任-胞宮”軸在女子生長(zhǎng)和生育過程中發(fā)揮著重要的作用，尤以“腎精”的作用最為突出[12]。女子生理結(jié)構(gòu)特征主要表現(xiàn)為“以血為用”和“以腎為本”，胞宮內(nèi)膜生長(zhǎng)主要依賴腎臟攝藏的精氣，若腎精不足，沖任虧虛，血海失司，則氣血生化乏源，胞宮失于濡養(yǎng)，子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)，難以受孕。因此，腎精不足和氣血失調(diào)是導(dǎo)致薄型子宮內(nèi)膜不孕癥的主要病因機(jī)制，治宜補(bǔ)腎填精，益氣養(yǎng)血。五子衍宗丸出自《攝生眾妙方》，該方能夠“添精補(bǔ)髓，疏利腎氣”，具有補(bǔ)益腎精之功；毓麟珠出自《景岳全書》，主治女性氣血虧虛、經(jīng)脈不調(diào)諸證。本研究仿上兩方之意，以補(bǔ)腎填精、益氣養(yǎng)血為治療原則，組方五子衍宗丸合毓麟珠加減。方中以莬絲子、覆盆子、枸杞、杜仲為君藥，其中莬絲子味甘微溫，功專補(bǔ)益腎精，且滋而不膩，補(bǔ)而不燥；覆盆子益腎固精，滋陰養(yǎng)血；枸杞補(bǔ)精益腎，明目養(yǎng)血；杜仲味甘性溫，補(bǔ)中益氣，滋腎益髓。熟地黃、女貞子、桑葚子共為臣藥，熟地黃益精填髓，滋陰補(bǔ)血；女貞子益腎固元；桑葚子益腎固精，滋液息風(fēng)。三藥均為補(bǔ)益肝腎、滋養(yǎng)精血之要藥，合用能夠幫助君藥增強(qiáng)益精填髓、補(bǔ)腎養(yǎng)血、調(diào)理沖任之功。山藥、黨參、當(dāng)歸、鹿角霜共為佐藥，山藥、黨參益氣補(bǔ)脾，能夠以后天之精微充養(yǎng)先天之精氣，使腎精根深蒂固；鹿角霜溫腎助陽(yáng)；當(dāng)歸活血補(bǔ)血，并能使全方補(bǔ)而不滯。甘草健脾固胃，調(diào)和諸藥為使藥。全方用藥巧妙，先天、后天共補(bǔ)，氣血兼養(yǎng)，陰陽(yáng)并顧，共奏補(bǔ)腎填精、益氣養(yǎng)血之功，有利于調(diào)經(jīng)養(yǎng)宮助孕?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，莬絲子中含有的多種有效成分具有興奮生殖軸和良好的造血功能；覆盆子對(duì)FSH、E2、LH、睪酮、垂體、促黃體激素釋放激素具有良好的調(diào)節(jié)作用，能夠通過調(diào)控下丘腦-垂體-性腺軸改善患者生殖功能[13]；枸杞中含有的甜菜堿和多糖成分能夠增加血液中睪酮含量，此外，枸杞多糖作為一種天然的抗氧化劑，對(duì)機(jī)體的生殖系統(tǒng)、免疫調(diào)控系統(tǒng)及腎臟功能等均具有明顯的保護(hù)作用[14]；杜仲具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力、增加腎上腺皮質(zhì)激素水平、減少流產(chǎn)次數(shù)以及安胎的作用[15]；熟地黃具有興奮腎上腺皮質(zhì)功能、促進(jìn)造血及提高機(jī)體免疫力的作用；女貞子具有雌二醇樣激素作用；山藥具有抗氧化、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗衰老的作用[16]；黨參中含有的黨參炔苷、黨參多糖等成分對(duì)人體生殖系統(tǒng)均具有明顯的影響力[17]；鹿角霜具有促進(jìn)雌激素分泌和保護(hù)腎上腺皮質(zhì)功能的作用?？梢?，補(bǔ)腎類中藥能夠促進(jìn)造血，增加子宮血流量，促使子宮內(nèi)膜微環(huán)境得到有效改善，并能調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進(jìn)受孕。

PI和RI是反映子宮內(nèi)膜動(dòng)脈血流狀況的重要指標(biāo)，PI和RI值越低，說(shuō)明子宮內(nèi)膜局部血液供應(yīng)越豐富，越有利于刺激卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，有助于增加子宮內(nèi)膜厚度，改善患者妊娠結(jié)局。另外，性激素水平紊亂對(duì)妊娠成功率也具有重要的影響。本研究中，觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度、血清P、E2水平均明顯高于對(duì)照組，PI和RI值、血清FSH水平均明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明五子衍宗丸合毓麟珠加減聯(lián)合小劑量補(bǔ)佳樂治療，能夠改善子宮內(nèi)膜局部血供，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚，糾正性激素水平紊亂，改善妊娠結(jié)局。另外，觀察組治療后總有效率和妊娠率均明顯高于對(duì)照組，印證了上述結(jié)論。

綜上所述，五子衍宗丸合毓麟珠加減配合小劑量補(bǔ)佳樂能夠調(diào)節(jié)腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者血清性激素水平，改善子宮內(nèi)膜血供，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚，有助于提高妊娠率。筆者期待在今后的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步闡釋五子衍宗丸合毓麟珠加減方治療子宮內(nèi)膜薄型不孕癥的作用機(jī)制，完善相關(guān)研究標(biāo)準(zhǔn)，使本臨床研究更具科學(xué)性價(jià)值。