固金平喘顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入粉霧劑治療兒童哮喘的療效觀察

徐沙沙，任 勤，湯 昱，陶興茹

(1 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院，鄭州 450000；2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300192)

支氣管哮喘簡稱哮喘，是兒童時期較為常見的慢性病之一，其患病率逐年上升[1]。第三次全國兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示我國兒童哮喘發(fā)病率高達(dá)3.02%[2]，且總體控制水平不理想[3]。兒童哮喘若不及時治療，再次發(fā)作時癥狀加重，加之反復(fù)發(fā)作，最終發(fā)展為成人哮喘[4]，但通過早期、長期、規(guī)范、個體化的治療，可以達(dá)到臨床控制的目的[5]。本研究在治療理念上提倡西醫(yī)的局部抗炎治療與中醫(yī)的整體調(diào)理體質(zhì)相結(jié)合，旨在探討固金平喘顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入粉霧劑治療哮喘慢性持續(xù)期的應(yīng)用價值?，F(xiàn)將具體情況匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年1月～2019年12月就診于本院門診的130例哮喘患兒隨機(jī)分為治療組和對照組，每組65例，均經(jīng)過1周的導(dǎo)入期，即每位患兒在試驗用藥前1周進(jìn)行第二次篩選，記錄人口學(xué)資料，進(jìn)行一般項目的檢查，并發(fā)放峰流速儀及硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑，囑咐家長每天早8點和晚8點各測3次呼氣峰流速(PEF)值，記錄最大值。治療組：男性34例，女性31例；6～8歲25例，9～11歲22例，11～14歲18例；病程<1年36例，1～2年16例，病程>2年13例。對照組：男性33例，女性32例；6～8歲24例，9～11 歲22例，11～14歲19例；病程<1年36例，1～2 年20例，病程>2年9例。經(jīng)χ2檢驗，兩組性別、年齡及病程無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)的制定

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)

① 年齡為6～14歲者。② 參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[6]，符合兒童支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期為慢性持續(xù)期者。③ 參照《小兒哮喘中醫(yī)診療指南》[7]，中醫(yī)辨證屬于虛實夾雜證者。④ 能配合做肺功能者。⑤ 受試者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。⑥ 初次診斷或以往雖確診為哮喘，但未曾按GINA方案(Global Initiative for Asthma)進(jìn)行規(guī)范治療者。⑦ 試驗前4周內(nèi)未使用免疫調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素及白三烯受體調(diào)節(jié)劑者。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)

① 其他疾病引起的咳嗽、喘息、氣促或胸悶者。② 血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)>10.0×109/L或中性粒細(xì)胞計數(shù)<2.0×109/L，或肝腎功能異常，或尿常規(guī)中出現(xiàn)蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞計數(shù)異常，或大便中出現(xiàn)潛血者。③ 伴有先天性心臟病、癲癇、結(jié)核、腫瘤等疾病者。④ 有藥物過敏史或?qū)εＤ獭⑷樘沁^敏者。⑤ 患兒依從性差或家長認(rèn)知能力差，易造成失訪或影響療效者。依從性差指的是(實際服藥量-應(yīng)服藥量)/應(yīng)服藥量×100%得出的數(shù)值<80%或>120%者。

1.2.3脫落標(biāo)準(zhǔn)

① 研究過程中出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作而需要緊急搶救者，應(yīng)停止試驗藥物，按照哮喘急性發(fā)作的流程處理，并對觀察指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查，然后采用控制性脫落。② 試驗期間出現(xiàn)嚴(yán)重感染如肺炎、腦膜炎等而使用抗生素，影響療效和安全性判斷者。③ 出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)或不良事件者。④ 自行調(diào)整藥物劑量或聯(lián)合用藥者。⑤ 試驗過程中受試者不滿意療效而拒絕繼續(xù)進(jìn)行試驗者。

1.2.4剔除標(biāo)準(zhǔn)

① 未曾用藥者。② 入組后，發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2.5療效評價標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]。臨床痊愈：治療后癥狀消失；顯效：治療后癥狀輕重分級下降2級；有效：治療后癥狀輕重分級下降1級；無效：病情加重或無明顯改善。主癥計分表及中醫(yī)證候觀察表，分別見表1和表2。

表1 主癥計分表

表2 中醫(yī)證候觀察表

—和其他異常不計分

1.2.6虛實夾雜證的辨證標(biāo)準(zhǔn)

持續(xù)時間較長的不同程度和頻度出現(xiàn)的咳嗽、咳痰、喘息、少氣，同時伴有汗出、面色少華、神疲懶言、舌質(zhì)淡、苔白膩、脈細(xì)弱或沉遲等。

1.3 治療方法

對照組予沙美特羅替卡松吸入粉霧劑(葛蘭素史克公司，注冊號：JX20170378，規(guī)格：50 μg/100 μg，60泡/盒)吸入治療，每吸含昔萘酸沙美特羅50 μg、丙酸氟替卡松100 μg，每次1吸，bid。治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予固金平喘顆?？诜浣M成為麻黃9 g、葶藶子10 g、陳皮10 g、白果10 g、白術(shù) 10 g、杏仁10 g、黃芪15 g和甘草6 g，由江陰天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，每日1劑，分2次，溫水沖服。兩組均治療4周。

1.4 安全性指標(biāo)

包括藥物過敏反應(yīng)及其他不良事件。治療前和治療后均進(jìn)行三大常規(guī)、心電圖和肝腎功能檢查以評價其安全性。

1.5 統(tǒng)計方法

運用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

試驗用藥期間脫落4例，治療組1例(合并重癥肺炎)，對照組3例(1例出現(xiàn)哮喘的急性發(fā)作、1例服藥超出窗口期、1例自行加止咳化痰藥)，故完成試驗研究病例共計126例。兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.1 中醫(yī)證候

治療組在改善咳嗽、咳痰、喘息、面色、汗出、少氣、食欲等中醫(yī)證候方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組中醫(yī)證候的比較 例

2.2 肺功能

治療組在改善肺功能PEF(%pred)、FEV1(%pred)、FEV1/FVC(%)方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組肺功能的比較

與對照組比較，a：P<0.05。PEF(%pred)表示呼氣峰值流速(PEF)實測值占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)；FEV1(%pred)表示第1秒用力呼氣容積(FEV1)實測值占預(yù)計值的百分?jǐn)?shù)；FEV1/FVC(%)表示第1秒用力呼氣容積占用力肺活量(FVC)的百分?jǐn)?shù)

2.3 哮喘控制水平

治療組在改善哮喘控制水平方面優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組哮喘控制水平的比較 例

3 討論

哮喘一名，首見于《丹溪心法·喘論》?！稘?jì)生方·喘》言：“將理失宜，六淫所傷，七情所感，或因墜墮驚恐，涉水跌仆，飽食過傷，動作用力，遂使臟氣不和，榮衛(wèi)失其常度，不能隨陰陽出入以成息，促迫于肺，不得宣通而為喘也。”明確提出了哮喘的發(fā)病與感受外邪、飲食不當(dāng)、情志失調(diào)和勞倦等多種因素有關(guān)。肺脾氣虛是兒童哮喘反復(fù)發(fā)作的主要原因，宿痰伏肺是兒童哮喘反復(fù)發(fā)作的關(guān)鍵所在，治療上不能一味地驅(qū)邪或扶正，應(yīng)扶正與祛邪兼顧。

虛實夾雜證是兒童哮喘慢性持續(xù)期最為常見的證型，既有肺實的表現(xiàn)，又有臟腑虧虛的表現(xiàn)，故出現(xiàn)不同程度的咳嗽、喘息、有痰、氣促，伴有面色少華、倦怠乏力、少氣、汗出、納差、腹脹、大便不調(diào)、舌淡白、脈細(xì)弱等癥[7]。治療上以益氣健脾化痰、宣肺降逆平喘為基本治法，自擬固金平喘顆粒，主要成分為黃芪、麻黃、杏仁、葶藶子、白果、白術(shù)、陳皮和甘草。固金平喘顆粒以黃芪、麻黃共為君藥，方中黃芪主入肺脾兩經(jīng)。其主要意義有二：一為益氣健脾，強(qiáng)健中土，培土生金，以杜生痰之源；二為益氣固表止汗；麻黃宣肺止咳平喘，與黃芪合用以達(dá)標(biāo)本兼治，兩者共為君藥。哮因痰生，痰聚則發(fā)，方中葶藶子降氣平喘，使?jié)峤捣蚊C，與麻黃相合，一宣一降，氣機(jī)調(diào)暢而咳喘自平；白果可上斂肺金除咳逆，下行濕濁化痰涎，又可防止麻黃發(fā)散太過；白術(shù)益氣健脾，加強(qiáng)黃芪補(bǔ)脾益氣之功，三者共為臣藥。方中陳皮理氣健脾，以達(dá)氣順痰消之效；杏仁既可止咳嗽平喘息，又可潤腸道，肺與大腸相為表里，使得腑氣通而肺氣得以正常宣降，共為佐藥。甘草為使，調(diào)和諸藥。本方具有補(bǔ)瀉同施、祛邪不傷正、扶正不留邪的配伍特點，全方扶正氣、祛邪氣、調(diào)肺氣、運脾氣，使得升降有序、氣機(jī)通暢、邪去正復(fù)而諸癥自平?，F(xiàn)代藥理表明：麻黃所含麻黃堿、揮發(fā)油通過影響下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)定點下移，引起汗腺分泌，達(dá)到散熱作用[9]；黃芪可以顯著提高人體免疫球蛋白A、G、M水平，從而調(diào)節(jié)免疫功能，對病毒和細(xì)菌均有抑制作用[10]；白果對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌及銅綠假單胞菌等均有良好的體外抑制作用[11]；白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ具有多靶點、多通路、多疾病的藥理作用機(jī)制[12]；葶藶子中的槲皮素、β-谷甾醇、山柰酚等通過多成分、多靶點、多通路，作用于PTGS2、JUN、MAPK1等靶標(biāo)蛋白而發(fā)揮宣肺平喘的作用，與中醫(yī)學(xué)的整體觀念具有一致性[13]；陳皮能顯著增加小鼠氣管酚紅排泌量，從而達(dá)到良好的祛痰效果，另外兼有抗氧化、清除自由基及促進(jìn)消化等作用[14-15]；杏仁中的苦杏仁苷在苦杏仁酶的作用下水解成氫氰酸，少量的氫氰酸可適度抑制呼吸中樞，達(dá)到鎮(zhèn)咳平喘的作用，所含脂肪油對腸黏膜具有潤滑作用[16]；甘草能有效抑制HIV-1、SARS及水皰性口膜炎病毒等的增殖，對細(xì)菌也有抑制作用[17]。

《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》指出：根據(jù)臨床表現(xiàn)，哮喘分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期；按病情嚴(yán)重度分為輕度持續(xù)哮喘、中度持續(xù)哮喘和重度持續(xù)哮喘。對于中度持續(xù)哮喘兒童，使用第3級階梯治療方案治療能達(dá)到良好的控制水平，優(yōu)選方案為低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid,ICS)聯(lián)合長效β2受體激動劑(long-acting β2receptor agonists,LABA)[6]。2017年版GINA強(qiáng)調(diào)ICS是哮喘長期控制的優(yōu)選一線藥物[18]，低劑量ICS聯(lián)合LABA既抗炎又解痙，能很好地改善哮喘患者的癥狀及肺功能[19]。沙美特羅替卡松吸入粉霧劑含有沙美特羅和丙酸氟替卡松2種成分。沙美特羅作用于支氣管平滑肌細(xì)胞膜的β2受體，脂溶性高、選擇性好，易被細(xì)胞膜攝取，其尾部結(jié)構(gòu)與受體外位點牢固結(jié)合，使之不易脫離細(xì)胞膜受體，發(fā)揮解痙平喘的作用，且作用持久。丙酸氟替卡松作為ICS的代表藥物之一，它對受體具有較高的選擇性，并且在肺組織中的效用強(qiáng)，可以有效地減輕氣道炎癥和氣道的高反應(yīng)性，早期應(yīng)用可預(yù)防不可逆的氣流受限[20-22]。

中西醫(yī)結(jié)合治療兒童哮喘體現(xiàn)了辨病、辨證相結(jié)合，可標(biāo)本兼治、扶正固表以及調(diào)理臟腑功能，從而達(dá)到治療哮喘的目的[23-24]。固金平喘顆粒聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入粉霧劑治療兒童哮喘療效確切，臨床應(yīng)用未曾發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究仍存在一定的缺陷，如樣本含量少、在統(tǒng)計的過程中可能存在誤差、觀察時間短、遠(yuǎn)期療效尚未知、低年齡患兒的表達(dá)能力有限、部分由家長代訴、中醫(yī)證候缺乏量化指標(biāo)、具有一定的主觀判斷因素等，期待一些量化指標(biāo)的出臺。