基于蟻群算法的基因位點(diǎn)組合與眼壓數(shù)據(jù)的相關(guān)性分析

曹一鳴 胡 曼 徐永利*

(1.北京化工大學(xué) 數(shù)理學(xué)院， 北京 100029； 2.北京兒童醫(yī)院 眼科， 北京 100045)

引 言

基因的多位點(diǎn)組合與表型的關(guān)聯(lián)分析是生物信息學(xué)的研究熱點(diǎn)，近年來的研究表明，在對復(fù)雜性遺傳疾病的分析上，相比于單基因位點(diǎn)，多基因的多位點(diǎn)組合與表型的關(guān)聯(lián)更為顯著。然而，現(xiàn)有的方法僅適用于分析多位點(diǎn)組合與離散型表型的關(guān)聯(lián)，不能分析其與連續(xù)型表型的關(guān)聯(lián)。

原發(fā)性青光眼屬于復(fù)雜遺傳病[1]，是全球第二位的不可逆性致盲眼病[2-3]，在我國，原發(fā)性青光眼(不包括先天性青光眼)的致盲率約為10%[4]。原發(fā)性開角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)的單眼致盲率在北京市農(nóng)村和市區(qū)分別為15.4%和10.90%[5]。在我國，患青光眼的人群中原發(fā)性以及先天性青光眼患者的比例占80%以上[6]。針對青光眼進(jìn)行基因?qū)用娴倪M(jìn)一步研究有助于對該疾病的早期診斷。病理性眼壓升高是大部分青光眼患者都會(huì)出現(xiàn)的臨床癥狀，在一項(xiàng)大型多隊(duì)列研究中，發(fā)現(xiàn)眼壓(intraocular pressure， IOP)與原發(fā)性開角型青光眼之間存在著強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)[7]。因此研究與眼壓相關(guān)的變異有助于發(fā)現(xiàn)更多影響青光眼發(fā)病的基因。

測序技術(shù)的進(jìn)步使研究人員可對大規(guī)模樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行測序，同時(shí)可縱向比較一大批樣本的基因組。全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study，GWAS)是一種在全基因組層面上的無假設(shè)分析(即關(guān)于特定基因或基因座位無現(xiàn)有的假設(shè)，但也不存在這些基因之間關(guān)聯(lián)的零假設(shè))，其對跨基因組和疾病的標(biāo)記(單核苷酸多態(tài)性，即SNP)之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行測試，通常涉及300 000個(gè)或更多合理多態(tài)且在基因組中平均分布的標(biāo)記[8]。近年來，GWAS試圖進(jìn)一步研究多個(gè)SNP對個(gè)體表型差異的綜合作用，從而衡量它們對疾病發(fā)病的影響大小。

傳統(tǒng)GWAS一般通過對Case-Control數(shù)據(jù)的分析來篩選出能夠影響復(fù)雜遺傳病的SNP位點(diǎn)。2012年，一項(xiàng)基于單位點(diǎn)對青光眼作用的GWAS研究[9]給出了結(jié)果，即經(jīng)過T檢驗(yàn)后具有較高顯著性的兩個(gè)單位點(diǎn)：位于17號染色體基因GAS7上的rs11656696和位于1號染色體基因TMCO1上的rs7555523。然而對于復(fù)雜遺傳病，它在基因?qū)用娴闹虏C(jī)理不能僅通過幾個(gè)SNP位點(diǎn)單獨(dú)的作用得到解釋，考慮多個(gè)位點(diǎn)的共同作用和上位性相互作用等一系列基因間的相互作用關(guān)系非常必要[10]。

近年來，一些學(xué)者通過對Case-Control數(shù)據(jù)的分析，在多個(gè)SNP位點(diǎn)組合與疾病關(guān)聯(lián)性的研究方面已經(jīng)取得了一些成果。Sapin等[10]利用蟻群算法對Ⅰ、Ⅱ型糖尿病，腸炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4種疾病進(jìn)行了研究，在4個(gè)數(shù)據(jù)集上均發(fā)現(xiàn)了對疾病影響統(tǒng)計(jì)顯著性較高的雙SNP位點(diǎn)組合。Liu等[11]利用Hi- seeker模型在對乳腺癌和小腸吸收不良癥的Case-Control數(shù)據(jù)研究中，發(fā)現(xiàn)了對疾病影響統(tǒng)計(jì)顯著性較高的三SNP位點(diǎn)組合。以上兩種方法都是針對Case-Control數(shù)據(jù)(每個(gè)病例的狀態(tài)是患病或健康)的分析，而與POAG之間存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)的眼壓數(shù)據(jù)是連續(xù)變化型數(shù)據(jù)，每個(gè)病例的眼壓值可以是確定范圍內(nèi)的任意實(shí)數(shù)，而不是有限的幾個(gè)狀態(tài)。據(jù)我們所知，針對連續(xù)型數(shù)據(jù)和SNP位點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性分析目前還沒有相關(guān)研究。

本文設(shè)計(jì)了一種蟻群算法，用來從數(shù)以億計(jì)(約1.767×1011對)的雙位點(diǎn)組合里篩選與眼壓最為相關(guān)的組合。利用本文設(shè)計(jì)的蟻群算法，對歐洲生物信息學(xué)研究所(European Bioinformatics Institute，EBI)所轄數(shù)據(jù)庫中一項(xiàng)記錄了樣本人群眼壓和基因的原發(fā)性青光眼數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并從中發(fā)現(xiàn)了一些具有較高統(tǒng)計(jì)顯著性的雙位點(diǎn)組合；特別是在2號染色體上發(fā)現(xiàn)了多個(gè)SNP位點(diǎn)與同一個(gè)基因具有較高的顯著性關(guān)聯(lián)，這意味著在此數(shù)據(jù)集上可能存在一些特定位點(diǎn)，通過上位性相互作用影響其他基因的表達(dá)量。

1 算法部分

1.1 蟻群算法

蟻群算法是一種啟發(fā)式算法，能夠在節(jié)省計(jì)算資源的前提下從大量數(shù)據(jù)中發(fā)掘出有效信息。相比于遍歷方法的計(jì)算復(fù)雜度O(n2) (n為總位點(diǎn)數(shù))，蟻群算法的計(jì)算復(fù)雜度為O(m) ，其中

m=genmax×n_ant

(1)

式中，genmax表示最大迭代次數(shù)，n_ant表示螞蟻個(gè)數(shù)。相比于遍歷計(jì)算平方階的時(shí)間復(fù)雜度O(n2)，蟻群算法的計(jì)算復(fù)雜度為線性階O(m)。

本文借鑒了Sapin等[10]用來分析Case-Control數(shù)據(jù)的算法，設(shè)計(jì)出一種通過研究連續(xù)型變量和雙SNP位點(diǎn)組合之間的關(guān)聯(lián)，來尋找可能具有致病性雙位點(diǎn)組合的蟻群算法。通常的蟻群算法是一種探索優(yōu)化路徑的概率型算法，螞蟻個(gè)數(shù)表示每一次算法迭代中可行解個(gè)數(shù)的參數(shù)。螞蟻從隨機(jī)起點(diǎn)開始，移動(dòng)到與當(dāng)前節(jié)點(diǎn)有連接的下一個(gè)節(jié)點(diǎn)上。在選擇下個(gè)節(jié)點(diǎn)的過程中，螞蟻會(huì)根據(jù)滿足條件的節(jié)點(diǎn)上信息素值的大小，對較大信息素值有偏向性地隨機(jī)決定下一步，某節(jié)點(diǎn)信息素值越高則螞蟻選擇該節(jié)點(diǎn)的概率越高。節(jié)點(diǎn)被選擇后，螞蟻在選擇的節(jié)點(diǎn)上按一定規(guī)則留下一定量的信息素。在本文設(shè)計(jì)的算法中，信息素用來刻畫每個(gè)SNP位點(diǎn)對于預(yù)測眼壓的重要程度。

提前為算法設(shè)置初始信息素值、螞蟻個(gè)數(shù)、競賽規(guī)模、禁忌頻率這4個(gè)參數(shù)。另外，由于沒有明確終止條件，需要設(shè)定最大迭代次數(shù)genmax。設(shè)置參數(shù)后進(jìn)入算法的循環(huán)部分。在算法的每一次循環(huán)中，首先采用競賽選擇為每一只螞蟻找到一個(gè)初始的雙位點(diǎn)組合，即讓每只螞蟻隨機(jī)且具有偏向性地從數(shù)據(jù)集子集中選擇SNP組合；然后評估每只螞蟻攜帶的雙位點(diǎn)組合對受測試者眼壓的劃分情況，并計(jì)算適應(yīng)度函數(shù)；循環(huán)的最后，對本次循環(huán)最優(yōu)的雙位點(diǎn)組合進(jìn)行信息素更新，相應(yīng)信息素值P(SNP1)+P(SNP2)疊加在雙位點(diǎn)組合的每個(gè)SNP上；最后，在所有SNP位點(diǎn)上乘一個(gè)小于1的常數(shù)r_loss作為信息素值的損失率，以此來蒸發(fā)一定量的信息素值，本文中使用了0.99這個(gè)乘數(shù)值。

又考慮到某些位點(diǎn)的信息素值可能過高，從而頻繁出現(xiàn)在迭代中，因此本文算法結(jié)合了禁忌表每隔一定的子循環(huán)數(shù)(1 000次)禁忌信息素最高的一個(gè)位點(diǎn)。從生物學(xué)意義上來說，由于基因間相互作用的影響，兩個(gè)單體作用都不大的SNP位點(diǎn)也可能組成對青光眼發(fā)病影響很大的位點(diǎn)組合，這樣的組合較難被發(fā)掘，未被解釋的青光眼遺傳機(jī)制極有可能在這些位點(diǎn)組合中。結(jié)合禁忌表可以找到更多諸如此類對青光眼發(fā)病綜合作用大、而組合中單個(gè)位點(diǎn)影響都很小的雙位點(diǎn)組合。

傳統(tǒng)的蟻群算法使用輪盤賭法進(jìn)行路徑選擇，輪盤賭法又稱為比例選擇法，其基本思想是各位點(diǎn)被選中的概率與其信息素大小成正比。該方法能選擇既隨機(jī)又偏向于具有最大信息素的路徑。由于本文基因數(shù)據(jù)包含數(shù)量巨大的SNP(單位點(diǎn)個(gè)數(shù)接近600 000個(gè))，當(dāng)變量數(shù)很高時(shí)，直接使用輪盤賭法對計(jì)算量消耗會(huì)成倍增長。因此，本文在輪盤賭法之前加上競賽選擇步驟。競賽選擇即先隨機(jī)選擇一個(gè)指定大小的位點(diǎn)子集，再在這個(gè)子集上用輪盤賭法選擇2個(gè)SNP。

1.2 算法流程

基于1.1節(jié)分析設(shè)計(jì)的算法，設(shè)計(jì)偽代碼如下。

1)初始化參數(shù)(螞蟻個(gè)數(shù)n_ant和最大迭代次數(shù)genmax)，將每個(gè)SNP位點(diǎn)上的信息素初始化為0；

2)repeat以下步驟：

3)for 所有螞蟻 do：

4)通過競賽選擇為每一只螞蟻找到兩個(gè)SNP位點(diǎn)的雙位點(diǎn)組合；

5)計(jì)算每一只螞蟻的雙位點(diǎn)組合的適合度函數(shù)值；

6)end for；

7)更新具有最高適應(yīng)度函數(shù)值的兩個(gè)SNP位點(diǎn)的信息素；

8)for 所有SNP位點(diǎn) do：

9)乘以損失率r_loss來蒸發(fā)一定量的信息素；

10)end for；

11)每隔一定迭代次數(shù)禁忌信息素最高的一個(gè)位點(diǎn)；

12)until最大迭代次數(shù)后終止循環(huán)。

上面描述的算法偽代碼中，主要包括3個(gè)步驟：

步驟1初始化參數(shù)(設(shè)置螞蟻個(gè)數(shù)，最大迭代次數(shù)，競賽規(guī)模和禁忌頻率)，將每個(gè)SNP上的信息素初始化為0，然后對步驟2迭代genmax次；

步驟2通過競賽選擇為每一只螞蟻找到包含兩個(gè)SNP位點(diǎn)的組合，計(jì)算每一只螞蟻位點(diǎn)組合的適合度函數(shù)，更新具有最高適應(yīng)度函數(shù)值的兩個(gè)SNP的信息素，最后對所有SNP位點(diǎn)的信息素值乘以損失率r_loss來蒸發(fā)一定量的信息素；

步驟3每隔一定迭代次數(shù)(本文為每1 000次)禁忌信息素最高的一個(gè)SNP位點(diǎn)，當(dāng)?shù)螖?shù)達(dá)到最大迭代次數(shù)genmax后，終止算法循環(huán)。

1.3 基因型數(shù)據(jù)的數(shù)字表示，雙位點(diǎn)組合的邏輯關(guān)系及適應(yīng)度函數(shù)的計(jì)算

在1.2節(jié)所述的算法流程中，適應(yīng)度函數(shù)用來刻畫基于某一雙位點(diǎn)組合狀態(tài)將全體病例分組的組間眼壓差異。雙位點(diǎn)組合把所有對象劃分為陽性組(即該組眼壓各項(xiàng)統(tǒng)計(jì)參數(shù)偏高)和陰性組，這兩組的眼壓平均值之差越大表明這個(gè)雙位點(diǎn)組合對眼壓預(yù)測的意義越顯著。

對于確定的每個(gè)雙位點(diǎn)組合都有9種基因型及4種布爾邏輯運(yùn)算關(guān)系。每一個(gè)SNP位點(diǎn)的堿基構(gòu)成可以分為3類，即常見純合子(AA)、罕見純合子(aa)以及雜合子(Aa)，故兩個(gè)位點(diǎn)的組合有9種可能的基因型?？紤]了兩個(gè)位點(diǎn)之間的4種布爾邏輯運(yùn)算[10]，即：

AND 當(dāng)且僅當(dāng)?shù)谝粋€(gè)SNP取特定值并且第二個(gè)SNP取特定值時(shí)，個(gè)體是陽性的；

OR 當(dāng)且僅當(dāng)?shù)谝粋€(gè)SNP或第二個(gè)SNP取特定值時(shí)，個(gè)體是陽性的；

AND NOT 當(dāng)且僅當(dāng)?shù)谝粋€(gè)SNP取特定值，且第二個(gè)SNP不取特定值時(shí)，個(gè)體是陽性的；

XOR 當(dāng)且僅當(dāng)兩個(gè)SNP中的一個(gè)具有特定值而另一個(gè)SNP不采用特定值時(shí)，個(gè)體是陽性的。

當(dāng)給定了基因型組合和邏輯關(guān)系后，可以把樣本眼壓劃分為兩組，從而計(jì)算適應(yīng)度函數(shù)值。9種基因型組成和4種邏輯關(guān)系形成36種組合方式，故可得到36個(gè)適應(yīng)度函數(shù)值，取這36個(gè)值中的最大值作為該雙位點(diǎn)組合最終的適應(yīng)度函數(shù)值。本文算法使用的適應(yīng)度函數(shù)為

(2)

式中，Mp表示陽性一組的人數(shù)；Pp表示陽性一組的眼壓平均值；Mn表示陰性一組的人數(shù)；Pn表示陰性一組的眼壓平均值；Pm表示所有受測試者的眼壓平均值。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及處理

利用本文的蟻群算法分析了來自EBI的澳洲人群青光眼患病情況調(diào)查數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)包含2 627個(gè)合格受測試者樣本(未測到眼壓值的不合格樣本有134個(gè))，在594 398個(gè)SNP位點(diǎn)上的基因數(shù)據(jù)和眼壓值?；驍?shù)據(jù)按其所在不同染色體位置劃分為26個(gè)子數(shù)據(jù)(1～22、XY、X、Y、MT，XY表示X染色體和Y染色體的重疊部分，MT表示線粒體)，數(shù)據(jù)表每行記錄一個(gè)SNP位點(diǎn)的信息，前5列記錄該位點(diǎn)編號、所在位置和堿基成分，之后每3列對應(yīng)一個(gè)受測試者是顯性純合子、雜合子或隱性純合子的概率。最終的輸入數(shù)據(jù)是一個(gè)594 398×2 627的基因數(shù)據(jù)矩陣和一個(gè)2 627×1的眼壓數(shù)據(jù)矩陣。

2.2 蟻群算法的參數(shù)設(shè)置

首先用包含8 713個(gè)位點(diǎn)的21號染色體進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，來選取算法的核心參數(shù)(螞蟻數(shù))。計(jì)算21號染色體上任意雙位點(diǎn)組合的適應(yīng)度函數(shù)值，并按該值降序排列這些組合，前750個(gè)組合具有統(tǒng)計(jì)顯著性。接下來，在其他參數(shù)相同的條件下只改變螞蟻數(shù)，把計(jì)算結(jié)果中屬于這750個(gè)位點(diǎn)對的個(gè)數(shù)作為評價(jià)算法計(jì)算效率的標(biāo)準(zhǔn)。在預(yù)實(shí)驗(yàn)中，將螞蟻數(shù)分別設(shè)置為10、20和30，競賽規(guī)模都設(shè)置為20，迭代次數(shù)分別設(shè)置為300 000、150 000、100 000次(確保算法總的計(jì)算次數(shù)相同)。圖1展示了在不同螞蟻數(shù)下，隨著計(jì)算次數(shù)增加蟻群算法在預(yù)實(shí)驗(yàn)子集上能搜索到的前750位組合個(gè)數(shù)。

從圖1中可以看到，螞蟻數(shù)目設(shè)置為20時(shí)，蟻群算法搜索到的關(guān)鍵位點(diǎn)對個(gè)數(shù)最多。所以在接下來的全位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)中將螞蟻數(shù)恒定地取為20，同時(shí)將競賽規(guī)模設(shè)置為20。另外，每1 000次迭代禁忌一次位點(diǎn)。

2.3 全部位點(diǎn)蟻群實(shí)驗(yàn)結(jié)果

在全位點(diǎn)實(shí)驗(yàn)中使用的計(jì)算機(jī)包含參數(shù)為Intel i7- i7- 6850K的CPU，2 400 MHz的32G內(nèi)存以及Ubantu 14.04的操作系統(tǒng)。根據(jù)計(jì)算機(jī)性能將算法的最大迭代次數(shù)設(shè)置為800 000次。完成本文設(shè)計(jì)的蟻群算法的800 000次迭代總共用時(shí)220 h。表1列出了秩和檢驗(yàn)P值最小的10個(gè)雙位點(diǎn)組合。在所有結(jié)果中，有6對雙位點(diǎn)組合的秩和檢驗(yàn)P值小于1×10-4，秩和檢驗(yàn)P值小于1×10-2的一共有137對結(jié)果。

表1 秩和檢驗(yàn)P值最優(yōu)的前十組雙位點(diǎn)組合Table 1 Top ten optimal combinations of SNPs of rank sum test P-value

括號內(nèi)數(shù)字為滿足條件的人數(shù)占總?cè)藬?shù)的比例。

在之前關(guān)于青光眼數(shù)據(jù)的眼壓與單位點(diǎn)研究中，得到與該疾病顯著相關(guān)的一個(gè)單位點(diǎn)是位于17號染色體基因GAS7上的rs11656696[9]，在本文所分析的EBI數(shù)據(jù)集上該位點(diǎn)的秩和檢驗(yàn)P值為5.03×10-2。本文所發(fā)現(xiàn)的雙位點(diǎn)組合對于眼壓預(yù)測的秩和檢驗(yàn)P值低于該單位點(diǎn)的秩和檢驗(yàn)P值，也即我們發(fā)現(xiàn)的雙位點(diǎn)組合對眼壓的影響更具有統(tǒng)計(jì)顯著性。

本文實(shí)驗(yàn)中，秩和檢驗(yàn)P值最小的組合是位點(diǎn)rs661221與rs2654703，該組合的秩和檢驗(yàn)P值為1.84×10-5，且這個(gè)位點(diǎn)對劃分得到的陽性組和陰性組的眼壓樣本均滿足正態(tài)分布。

進(jìn)一步計(jì)算了位點(diǎn)rs661221與位點(diǎn)rs2654703的T檢驗(yàn)P值，為6.9×10-12，顯著優(yōu)于文獻(xiàn)[9]。位點(diǎn)rs661221位于1號染色體的基因RIMS3上，位點(diǎn)rs2654703位于3號染色體的基因FGF12上。另外，從表1可以看到，P值最小的10組雙位點(diǎn)組合劃分出的陽性組中，眼壓高于2.793 kPa的病例比例明顯高于普通人群中的比例，而眼壓高于2.793 kPa在臨床上是青光眼發(fā)病的重要指征。這表明本文算法發(fā)現(xiàn)的雙位點(diǎn)組合與青光眼發(fā)病因素顯著相關(guān)。

圖2(a)展示了秩和檢驗(yàn)P值小于1×10-2的結(jié)果在染色體上分布的熱圖，圖中色塊的灰度深淺代表位點(diǎn)對的多少。橫縱坐標(biāo)為位點(diǎn)所在染色體位置編號(1～21)，組成位點(diǎn)分別位于橫縱坐標(biāo)標(biāo)示的染色體上。圖2(b)是將圖2(a)的內(nèi)容反映在點(diǎn)和邊上的分布圖，圖中節(jié)點(diǎn)度數(shù)代表兩位點(diǎn)在同一染色體的結(jié)果個(gè)數(shù)，有2對雙位點(diǎn)組合的組成位點(diǎn)都在2號染色體上；3號和11號染色體各有1對雙位點(diǎn)組合的組成位點(diǎn)都在同一染色體上；其余染色體不包含雙位點(diǎn)組合的組成位點(diǎn)都位于同一染色體的情況。圖2(b)中連接各節(jié)點(diǎn)的邊的粗細(xì)代表組成雙位點(diǎn)組合的各位點(diǎn)分別位于兩不同染色體的組合個(gè)數(shù)。如圖2(b)所示，最粗的一條邊(染色體之間雙位點(diǎn)組合最多)在1號染色體和3號染色體之間，包含8對雙位點(diǎn)組合；其次為2號染色體和6號染色體之間的邊，包含6對雙位點(diǎn)組合。

圖2表明，137對顯著雙位點(diǎn)組合涉及2號染色體的個(gè)數(shù)最多，因此對涉及到2號染色體位點(diǎn)的所有結(jié)果進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)2號染色體基因LOC107985962上的位點(diǎn)與其他11個(gè)染色體上的位點(diǎn)組成了顯著性較高的組合。其中包括位點(diǎn)rs7742590，該位點(diǎn)與基因FOXC1都位于6號染色體，且距離基因FOXC1大約1 600萬個(gè)堿基。據(jù)文獻(xiàn)[12]報(bào)道，6號染色體上基因FOXC1被懷疑與POAG發(fā)病高度相關(guān)。

如表2所示，11個(gè)雙位點(diǎn)組合都包含2號染色體基因LOC107985962上的位點(diǎn)。以上位點(diǎn)中有5個(gè)位于明確的基因上，在這5個(gè)基因中，有兩個(gè)基因的功能已被確認(rèn)(分別為ERICH6- AS1和PDE8B)，其余3個(gè)基因的功能尚未被確認(rèn)。ERICH6- AS1屬于RNA反轉(zhuǎn)錄基因，PDE8B屬于磷酸二酯酶調(diào)控基因。根據(jù)美國國家生物技術(shù)信息中心(National Center for Biotechnology Information，NCBI)數(shù)據(jù)庫上收錄的常規(guī)組織表達(dá)量數(shù)據(jù)，以上兩個(gè)基因都在胎盤組織具有一定表達(dá)量。因此可以猜測該基因通過基因間相互作用影響其他基因的表達(dá)，從而引起胎兒的先天性青光眼。本文所提蟻群算法選取的雙位點(diǎn)組合與生物醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)的結(jié)果具有較高的相合性。本文結(jié)果的生物學(xué)意義有待通過進(jìn)一步的生物實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。

表2 與位點(diǎn)rs13414786相關(guān)的雙位點(diǎn)組合Table 2 Site pair combinations involving SNP rs13414786

3 結(jié)論

本文的研究提供了一種通過探索連續(xù)型變量與多位點(diǎn)組合的關(guān)聯(lián)性來發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的SNP組合的新思路。通過10 000位點(diǎn)子集的實(shí)驗(yàn)找到了合理的參數(shù)，提高了所設(shè)計(jì)算法的計(jì)算效率，同時(shí)也增強(qiáng)了算法對邊際效應(yīng)較高雙位點(diǎn)組合的探索能力。另外，通過全部位點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)，在2號染色體上找到了一系列未被報(bào)道的顯著性水平較高的位點(diǎn)組合，這些位點(diǎn)組合很有可能通過醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)得到進(jìn)一步證實(shí)，從而為探索與眼壓相關(guān)的基因功能和青光眼的發(fā)病原理提供新的線索。