超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺小腫塊聯(lián)合TR 活性檢測(cè)的應(yīng)用分析

董小林，王波

（1. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院 健康管理中心，湖北 十堰 442000 ；2. 湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院 器官移植乳腺外科，湖北 十堰 442001）

乳腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)仍呈上升趨勢(shì)，對(duì)女性的健康造成極大的威脅[1]。盡管目前針對(duì)乳腺癌的治療有手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌、靶向治療等規(guī)范化、綜合性治療，但乳腺癌仍是女性因惡性腫瘤死亡的首因。提高乳腺癌治愈率的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。因此，乳腺普查的重要性已被廣泛認(rèn)知，乳腺普查也是女性健康體檢的主要內(nèi)容。由于我國(guó)女性的腺體多數(shù)為致密型腺體，因此高頻彩色多普勒超聲（high-frequency color doppler, HCDU）是我國(guó)女性乳腺普查的主要影像學(xué)檢查手段[2]。尤其是乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system,BI-RADS）的制定、發(fā)布以來(lái)，進(jìn)一步提高了乳腺超聲檢查報(bào)告的規(guī)范性、一致性，被廣大的患者及醫(yī)務(wù)工作者認(rèn)同[3]。

目前針對(duì)超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊（≤2 cm）的處理，目前無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，臨床決策較難[3]。如何有效地篩查出超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺小腫塊高危患者，及時(shí)明確診斷、早期治療，是目前急需解決的問(wèn)題。硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase, TR）是細(xì)胞中的含硒同型二聚體黃素酶，主要功能是控制多種細(xì)胞信號(hào)通路中的氧化還原過(guò)程，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及血管生成關(guān)系密切。在肺癌、前列腺癌、乳腺癌、肝癌等惡性腫瘤組織及外周血中高表達(dá)[4-5]。目前，已開(kāi)發(fā)出用于惡性腫瘤篩查、療效監(jiān)測(cè)的TR 活性檢測(cè)試劑盒用于臨床[6]。本文對(duì)乳腺普查發(fā)現(xiàn)的超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊患者進(jìn)行聯(lián)合TR 活性檢測(cè)，篩查出部分高?；颊哌M(jìn)行微創(chuàng)或手術(shù)活檢，提高術(shù)后病理陽(yáng)性率（乳腺癌的檢出率），現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月—2016 年1 月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院健康管理中心乳腺超聲檢查明確BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊（≤2 cm），同時(shí)TR 活性檢測(cè)結(jié)果異常，并行活檢的被檢者102 例作為觀察組，并隨機(jī)將確診BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊未行TR 活性檢測(cè)，僅行活檢的被檢者110 例作為對(duì)照組?；颊吣挲g25 ～76 歲，中位年齡52 歲；絕經(jīng)前121 例，絕經(jīng)后91 例；月經(jīng)初潮年齡≤13 歲107 例，月經(jīng)初潮年齡＞13 歲105 例；月經(jīng)周期規(guī)律151 例，月經(jīng)周期不規(guī)律61 例。所有體檢者均為首次發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，既往無(wú)胸部放療史，無(wú)惡性腫瘤家族史。活檢方法為Mammotome 微創(chuàng)活檢或手術(shù)切除活檢，研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬簽署知情同意書(shū)（No ：GYLL20141004201）。

皖河流域跨70個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)，農(nóng)村經(jīng)濟(jì)地位重要，經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平落后。上游山區(qū)經(jīng)濟(jì)水平很低，中下游丘陵和平原地帶有所好轉(zhuǎn)。2010年，流域內(nèi)總?cè)丝?20萬(wàn)人，農(nóng)業(yè)人口近80%。人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)約1萬(wàn)元，農(nóng)民人均純收入僅3 000～6 000元。產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)中農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)占重要地位，第二產(chǎn)業(yè)產(chǎn)值僅占50%左右。與全國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平相比，2010年全國(guó)人均GDP 29 992元，安徽人均GDP 18 104元，安慶市人均GDP 16 066元，差距很大。

1.2 儀器、試劑與檢查方法

乳腺超聲檢查，使用GE LOGIQ S8 超聲診斷儀（美國(guó)通用電氣中國(guó)有限公司），選用頻率為6 ～15 MHz的高頻線陣探頭。被檢者取仰臥位，暴露雙乳，以乳頭為中心，放射狀、疊瓦狀有序掃查各個(gè)象限。發(fā)現(xiàn)腫塊時(shí)，從多個(gè)方向、角度評(píng)估腫塊的形態(tài)、邊界、內(nèi)部回聲、有無(wú)鈣化、血流等指標(biāo)，嚴(yán)格按照美國(guó)放射學(xué)會(huì)BI-RADS 分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。TR 活性檢測(cè)使用凱熙醫(yī)藥武漢股份有限公司100T 檢測(cè)試劑盒，操作按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。乳腺微創(chuàng)活檢采用美國(guó)強(qiáng)生公司Mammotome-scm 23K 型微創(chuàng)旋切系統(tǒng)。

1.3 TR 活性檢測(cè)結(jié)果判讀

觀察組102 例超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊患者，術(shù)后病理學(xué)結(jié)果正常7 例，術(shù)后病理學(xué)結(jié)果良性86 例（乳腺腺病6 例、乳腺纖維腺瘤68、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤10、導(dǎo)管上皮非典型增生2 例），術(shù)后病理學(xué)結(jié)果陽(yáng)性9 例（導(dǎo)管內(nèi)癌2 例，浸潤(rùn)性癌7 例）；對(duì)照組110例超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊患者，術(shù)后病理學(xué)結(jié)果正常7 例，術(shù)后病理學(xué)結(jié)果良性101 例，術(shù)后病理學(xué)結(jié)果陽(yáng)性2 例（浸潤(rùn)性癌2 例）。兩組術(shù)后陽(yáng)性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組高于對(duì)照組；觀察組術(shù)后病理學(xué)結(jié)果良性比例與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

1.4 活檢方法

觀察組102 例超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊患者行TR 活性檢測(cè)，陽(yáng)性結(jié)果13 例（≥10 u/ml），陽(yáng)性率12.7%。觀察組術(shù)后病理學(xué)陽(yáng)性結(jié)果9 例（導(dǎo)管內(nèi)癌2 例，浸潤(rùn)性癌7 例），陽(yáng)性率8.8%，觀察組TR 活性檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性比例與觀察組術(shù)后病理陽(yáng)性比例間具有較好的一致性（Kappa 一致性系數(shù)=0.594，P=0.000）。見(jiàn)表2。

從常規(guī)力學(xué)性能實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，預(yù)冷變形使材料的抗拉強(qiáng)度提高了147MPa。但是，107壽命對(duì)應(yīng)疲勞強(qiáng)度卻下降4.7%。從而可知，預(yù)冷變形在一定條件下對(duì)材料的疲勞性能有負(fù)面影響，會(huì)降低材料的疲勞強(qiáng)度。

1.5 術(shù)后病理學(xué)結(jié)果定義

觀察組102 例。絕經(jīng)前56 例，絕經(jīng)后46 例；月經(jīng)初潮年齡≤13 歲50 例，月經(jīng)初潮年齡＞13 歲52 例；月經(jīng)周期規(guī)律71 例，月經(jīng)周期不規(guī)律31 例；行微創(chuàng)活檢32 例，行手術(shù)切除活檢70 例。對(duì)照組110 例。絕經(jīng)前65 例，絕經(jīng)后45 例；月經(jīng)初潮年齡≤13 歲57 例，月經(jīng)初潮年齡 ＞13 歲53 例；月經(jīng)周期規(guī)律80 例，月經(jīng)周期不規(guī)律30 例；行微創(chuàng)活檢36 例，行手術(shù)切除活檢74 例。兩組患者在是否絕經(jīng)、月經(jīng)初潮年齡、月經(jīng)周期規(guī)律、不同活檢方法方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例或例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，采用Kappa 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)兩指標(biāo)間的關(guān)系，P＜0.05 為差異用統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者術(shù)后病理學(xué)陽(yáng)性結(jié)果為導(dǎo)管內(nèi)癌、浸潤(rùn)性癌；術(shù)后病理學(xué)良性結(jié)果為乳腺腺病、乳腺纖維腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、導(dǎo)管上皮非典型增生；術(shù)后病理學(xué)正常結(jié)果為普通型導(dǎo)管或小葉上皮增生。

2.2 TR 活性檢測(cè)結(jié)果與病理學(xué)結(jié)果的比較

對(duì)觀察組32 例，對(duì)照組36 例行微創(chuàng)活檢。微創(chuàng)活檢術(shù)前，再次超聲檢查明確并行乳腺病灶體表標(biāo)記定位。常規(guī)局部消毒鋪巾，用1% 利多卡因行局部浸潤(rùn)麻醉，取皮膚切口3 ～5 m，在超聲監(jiān)測(cè)下，置微創(chuàng)旋切刀于乳腺病灶深面反復(fù)切割、抽吸，至超聲探測(cè)下病灶完全切除；對(duì)觀察組70 例，對(duì)照組74 例行手術(shù)切除活檢，術(shù)前再次超聲體表定位，指導(dǎo)腫塊準(zhǔn)確切除，手術(shù)后復(fù)查乳腺超聲檢查，明確腫塊被完整切除。微創(chuàng)活檢及手術(shù)切除標(biāo)本均送常規(guī)病理學(xué)檢查。

表1 兩組患者一般資料比較 例

表2 TR 活性檢測(cè)結(jié)果與病理結(jié)果的一致性分析 例

2.3 兩組患者病理學(xué)結(jié)果的比較

參照相關(guān)文獻(xiàn)[7-8]，TR 活性結(jié)果≤4 u/ml 為正常，＞4 u/ml 為異常，≥10 u/ml 提示惡性病變可能，由于觀察組患者納入標(biāo)準(zhǔn)為T(mén)R 活性結(jié)果均＞4 u/ml，故本研究定義為T(mén)R 活性結(jié)果≥10 u/ml 為陽(yáng)性結(jié)果。

目前，在全球范圍內(nèi)，包括中國(guó)，乳腺癌的發(fā)病率和病死率居女性惡性腫瘤的首位，對(duì)女性的健康造成極大的威脅。而提高乳腺癌治愈率的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)、早期治療。隨著人們保健意識(shí)的提高及乳腺癌普查的推廣，越來(lái)越多的女性主動(dòng)進(jìn)行健康體檢，以篩查、排除乳腺癌。由于我國(guó)女性的腺體多數(shù)為致密性腺體，進(jìn)行乳腺癌的篩查主要方式為乳腺超聲檢查[9]。既往的乳腺超聲描述及診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，給臨床決策的制定造成混雜影響。目前，廣泛推廣、使用美國(guó)放射學(xué)會(huì)制定的BI-RADS 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，提高乳腺超聲描述及診斷的一致性，為臨床決策提供規(guī)范和確切的依據(jù)。文獻(xiàn)報(bào)道，超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊，惡性病變比例＜2%，以良性病變居多[10]。對(duì)BI-RADS 3 級(jí)腫塊直徑＞2 cm，多數(shù)乳腺疾病診治中心建議短期觀察或進(jìn)行活檢治療。對(duì)BI-RADS 3 級(jí)腫塊直徑≤2 cm，目前臨床決策較難[11]，不能及時(shí)排查出少數(shù)可能為乳腺癌患者，如建議觀察，有延誤病情及潛在醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)可能，如建議進(jìn)行活檢，又難以避免過(guò)度治療的現(xiàn)象[12]。

表3 兩組患者病理學(xué)結(jié)果的比較 例（%）

3 討論

古鐵雷斯(Gutierrez，1990)認(rèn)為學(xué)者們所說(shuō)的“增強(qiáng)權(quán)能”有宏觀和微觀兩個(gè)層面的含義。宏觀層面上的含義是指增加群體政治權(quán)力的過(guò)程。微觀層面上的含義是指增加個(gè)人的控制感或權(quán)力。古鐵雷斯認(rèn)為也有學(xué)者試圖調(diào)和這兩個(gè)層面的含義，他們認(rèn)為群體增權(quán)和個(gè)體增權(quán)可以相互提升。[2]

湖面湖容縮小，濕地調(diào)節(jié)氣候效用降低，溫暖效應(yīng)減退，洪澇災(zāi)害加劇。如1958年沅江和岳陽(yáng)為例，冬季阮江氣溫高于岳陽(yáng)，后兩地逐漸氣溫相近，1983年岳陽(yáng)最低溫高于阮江；再如20世紀(jì)90年代出現(xiàn)的特大洪水，都是濕地湖泊萎縮調(diào)蓄功能降低的結(jié)果。

有研究在乳腺乳腺超聲基礎(chǔ)上，輔助超聲彈性成像及聯(lián)合乳腺鉬靶或乳腺M(fèi)R 檢查，以篩查出乳腺癌患者，但病理陽(yáng)性率并未顯著升高，可能由于上述檢查均采用統(tǒng)一、規(guī)范BI-RADS 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)可疑惡性病患者，分級(jí)為BI-RADS 4 級(jí)而予以剔除。本研究觀察組病理陽(yáng)性率高于對(duì)照組，可能由于TR 活性檢測(cè)的方法及原理與上述檢查不同，加之TR 可直接作用于機(jī)體的氧化還原、細(xì)胞增生、DNA 合成等過(guò)程，在各種細(xì)胞中廣泛表達(dá)，尤其在腫瘤及異常增生細(xì)胞及組織中的表達(dá)比正常高出5 倍及以上，而且能分泌到血漿中被外周血檢測(cè)發(fā)現(xiàn)[13]。因此，通過(guò)檢測(cè)被檢者外周血TR 活性，可較敏感地篩查出乳腺增生性病變及乳腺良、惡性病變[14-15]，與本研究觀察組和對(duì)照組病理學(xué)結(jié)果良性比例相似的結(jié)論相一致。觀察組病理陽(yáng)性病變，以導(dǎo)管內(nèi)癌為多，浸潤(rùn)性癌的比例也高于對(duì)照組，可能與導(dǎo)管內(nèi)癌和浸潤(rùn)性癌同樣屬于異常增生組織，外周血TR 活性較普通型增生更高而易于被檢出有關(guān)。

本研究針對(duì)臨床決策較難的BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊患者，輔助進(jìn)行TR 活性檢測(cè)，以期為臨床決策提供依據(jù)。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組（未行TR 活性檢測(cè)）患者的病理學(xué)結(jié)果陽(yáng)性率與文獻(xiàn)報(bào)道相仿[16]，但行TR 活性檢測(cè)的患者（觀察組）病理學(xué)結(jié)果陽(yáng)性率要高于對(duì)照組，并高于文獻(xiàn)報(bào)道的BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊的病理陽(yáng)性率[17]，且TR 活性檢測(cè)的結(jié)果與病理學(xué)檢查的結(jié)果具有較好的一致性，說(shuō)明TR 活性檢測(cè)在超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊患者中具有一定的臨床實(shí)踐意義。國(guó)內(nèi)外已逐步開(kāi)展TR 活性檢測(cè)在乳腺癌領(lǐng)域的研究應(yīng)用，已初步明確提示乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)診斷的閾值，與本研究取TR 活性檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果≥10 u/ml基本一致[18-19]。本研究結(jié)果明確，TR 活性檢測(cè)在乳腺良、惡性病變的總體檢出率高，BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊患者乳腺超聲聯(lián)合TR 活性檢測(cè)可篩查出部分高危患者，提高乳腺惡性病的檢出率，可作為乳腺超聲等檢查的有效補(bǔ)充。由于本研究為單中心、回顧性、小樣本研究，尚需進(jìn)一步研究對(duì)該結(jié)論予以明確。

綜上所述，對(duì)超聲BI-RADS 3 級(jí)乳腺腫塊患者，聯(lián)合進(jìn)行TR 活性檢測(cè)，可篩查出部分高危患者，提高乳腺癌的檢出率。TR 活性檢測(cè)可作為超聲BIRADS 3 級(jí)乳腺腫塊的輔助補(bǔ)充檢查，值得臨床推廣、應(yīng)用。