局部晚期宮頸癌預后因素研究進展

胡夢玲 趙景勝

[摘要]宮頸癌是全世界常見的女性惡性腫瘤之一，且早期可無癥狀，以致于大部分患者就診時已是中晚期（根據(jù)FIGO分期為IB2～IV期）。指南推薦局部晚期宮頸癌（LACC）患者治療方案首選同步放化療，雖近期療效尚可，但長期大量的隨訪數(shù)據(jù)表明遠期預后差，易出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移。對LACC患者的預后因素進行分析研究，有利于根據(jù)患者的具體情況制定最佳個體化治療方案，對提高LACC患者生存率及生活質(zhì)量有重要意義。本文從年齡、是否有人類乳頭瘤病毒（HPV）感染史、血紅蛋白指標、腫瘤分期及分化程度、治療方式等方面進行綜述。

[關(guān)鍵詞]宮頸癌;預后;放療;藥物療法

[中圖分類號] R739? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）8（b）-0024-05

[Abstract] Cervical cancer is one of the most common malignant tumors in women all over the world. It can be asymptomatic at the early stage， therefore， most patients are in the middle and advanced stages （in phase IB2-IV by FIGO stages） at the time of consultation. The first choice of synchronous radiotherapy and chemotherapy is recommended by guidelines for patients with locally advanced cervical cancer （LACC）. Although the short-term efficacy is fair， numerous long-term follow-up data indicate that the long-term prognosis is poor and it is prone to recurrence and metastasis. Analytical investigation on the prognostic factors of LACC patients contributes to making the best individualized treatment plan according to the specific conditions of patients. It is of great significance to improve the survival rate and quality of life of patients with LACC. This paper offers an overview of age， history of human papillomavirus （HPV） infection， hemoglobin index， tumor stages and differentiation， and treatment modes， etc.

[Key words] Cervical cancer; Prognosis; Radiotherapy; Drug treatment

宮頸癌是全世界常見的女性惡性腫瘤之一，據(jù)估計，全球每年56.9萬新增病例和27.5萬死亡病例[1-2]。尤其在中低收入國家，87%死亡病例是來自中低收入國家[3]。中國女性宮頸癌發(fā)病率為98.9/10萬，且總體發(fā)病率逐年上升，死亡率為30.5/10萬，5年生存率為54%～90%[4]。局部晚期宮頸癌（LACC）患者治療方案首選同步放化療，雖近期療效尚可，但長期大量的隨訪數(shù)據(jù)表明遠期預后差，易出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移。治療前進行預后評估對擬定個體化治療方案以及治療策略有重要的指導意義。目前學術(shù)界綜合評估患者治療前的一般情況、是否有人類乳頭瘤病毒（HPV）感染史、血紅蛋白（Hb）指標、腫瘤分期及分化程度、治療方式等因素，以期精確評估患者預后，精準指導臨床治療。本文就LACC預后因素進行綜述。

1流行病學和一般資料

1.1年齡

據(jù)我國流行病學統(tǒng)計，宮頸癌患者初診時年齡>35歲的占16%，35～45歲的占41.7%[5]。黃婷等[6]進行的相關(guān)研究顯示，年輕LACC患者的5年生存率優(yōu)于老年患者。然而進行的多因素分析表明年齡并非疾病相關(guān)死亡率的危險因素。一項研究[7]將959例患者按年齡分為兩組（≤65歲及65歲以上）進行分析年齡與宮頸癌預后的關(guān)系，盡管統(tǒng)計學上老年患者的生存率較低（74.7% vs. 57.1%，P<0.01），但接受了標準治療的患者在癌癥特異性生存率（CSS）方面沒有顯著差異。在多變量分析中，臨床階段、組織學類型、治療強度和原發(fā)手術(shù)均保持獨立預后因素，但年齡并非獨立的預后因素。因此，年齡是否是宮頸癌預后的獨立危險因素還有待進一步驗證。

1.2 HPV

高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的主要病因之一，幾乎直接參與宮頸癌的發(fā)病機制。HPV16型和HPV18型是最常見的高危型HPV類型，分別占50%和10%。在宮頸癌病例中還有其他的HPV感染類型，包括HPV-31、HPV-33和HPV-45（分別約占5%），HPV-52（占3%）以及HPV-35和HPV-58（約占2%），而對于中國婦女以HPV16型、HPV52型以及HPV58型最常見[2，8]。不同的病理類型與不同型的HPV生物學行為差異有關(guān)，HPV18型感染與腺癌發(fā)生的相關(guān)性比鱗癌強，相比感染其他類型，感染HPV18型的預后更差[9]。及時檢測是否有高危型HPV感染，進行早期宮頸癌篩查，對改善宮頸癌預后起關(guān)鍵作用。

1.3分子生物標志物

宮頸癌的發(fā)生發(fā)展過程中，僅持續(xù)性的HPV感染不足以發(fā)展為宮頸癌，還需要促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的其他生物因子的改變最終導致疾病發(fā)生。據(jù)報道，在宮頸癌中人表皮生長因子受體（HER）表達會上調(diào)，但其預后和治療價值目前仍不清楚[10]。Martinho等[11]對一系列宮頸腺癌患者進行免疫組化檢測，觀察到患者存在HER蛋白過度表達，主要是HER2，也是一個獨立的預后指標。而上皮生長因子受體（EGFR）與HER2同屬于HER家族。EGFR是在鱗狀腫瘤中優(yōu)先表達[12]。在鱗狀上皮癌中EGFR表達率可從6%到90%，目前EGFR抑制劑已在多種腫瘤的治療方面廣泛應用[13]。EGFR和HER2雙重陽性的患者的無復發(fā)生存期（RFS）明顯縮短，而HER2陽性與腫瘤大小顯著相關(guān)（P<0.05），EGFR和HER2是潛在的治療靶標，它們的共同表達是宮頸腺癌的不良預后因素[14]。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在癌變過程中也充當著重要角色，而且是不良預后的預測因子[15]。在宮頸癌中，VEGF表達增加和微血管密度增大均與較差的預后相關(guān)，使抗血管生成療法成為治療宮頸癌的選擇[16]。一項研究通過酶聯(lián)免疫吸附試驗分析宮頸癌患者VEGF-A、VEGF-C、VEGFR-1和VEGFR-2的表達，結(jié)果表明，以中位數(shù)水平定義的高水平VEGF-A和VEGFR-2患者的總生存期（OS）明顯短于低水平的患者（P<0.05）;進一步多因素分析顯示盆腔淋巴結(jié)受累（PLNI）、血清VEGF-A水平和血清VEGFR-2水平增高是宮頸癌的獨立預后因素[17]。

1.4血液學指標

血小板增多對各種胃、肺和婦科等惡性腫瘤的預后具有影響價值[18]。Zhang等[19]進行的一項Meta分析（n=12 778）結(jié)果表明，血小板增多癥與5年OS縮短相關(guān)（OR=2.70），并且與晚期腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)（Ⅲ+Ⅳ;OR=2.14）。另一項Meta分析收集了6521例宮頸癌患者進行研究，結(jié)果表明，血小板計數(shù)升高與較短的OS、無進展生存期（PFS）和RFS顯著相關(guān)（P<0.01）[20]。因此，血小板增多是評估癌癥患者預后的一項重要指標。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）從一定程度上可反映晚期患者的自身免疫力，進而體現(xiàn)對患者預后的影響[21]。王一然等[22]選擇247例接受同步放化療的宮頸癌患者（ⅠB～ⅢB期）進行回顧性分析，結(jié)果表明，治療前的NLR對評估宮頸癌患者的預后有較好的價值（AUC=0.591，P<0.05），NLR最佳分界值為2.08，NLR指標增高是影響OS和PFS的不良因素，但其對宮頸癌預后影響的作用機制尚未明確，目前猜測可能與體內(nèi)炎癥反應相關(guān)，炎癥通過改變腫瘤的微環(huán)境從而促進腫瘤的生長或轉(zhuǎn)移。Hb作為機體主要的攜氧物質(zhì)，關(guān)于貧血與宮頸癌患者治療效果差的相關(guān)性在50年前已成為熱點。Barkati等[23]對治療前Hb水平與腫瘤特征和失敗模式之間的相關(guān)性進行研究，結(jié)果表明，治療前Hb水平較低的患者與治療前Hb水平較高的患者相比，骨盆復發(fā)率及其他部位復發(fā)率均較高（P<0.05）;其次，治療前Hb水平較高的患者OS及無病生存期（DFS）較長（P<0.01）。Hb水平低往往提示患者預后不佳。

2腫瘤大小及病理因素

2.1腫瘤大小

腫瘤大小是臨床分期的主要指標之一，而臨床分期從一定程度上對預后和治療方案有決定性作用。腫瘤的臨床分期很大程度上可以反映病情的輕重程度，分期越高，提示預后惡化趨勢可能性越大。腫瘤體積的大小代表了腫瘤負荷的大小，是需要殺死癌細胞克隆數(shù)量的最直接指標。此外，巨大型腫瘤常常會導致乏氧，抗輻射性和局部控制不佳[24]。治療過程中磁共振（MRI）連續(xù)測量經(jīng)過治療的腫瘤體積，發(fā)現(xiàn)體積減少率與5年局部控制率相關(guān)[25]。使用體外放射治療（EBRT）（40～50 Gy）以后腫瘤體積減少率是局部控制率和PFS最準確的預測因子。EBRT結(jié)束后在MRI進行體積測量，初始體積>40 cm3而殘余體積>20%的腫瘤是局部治療失敗的預后因子（敏感性89%和特異性89%）[25]。

2.2病理因素

腫瘤病理類型、浸潤深度以及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等是影響患者預后的重要因素。宮頸癌的病理類型包括鱗癌（SCC）、腺癌（AC）、腺鱗癌（ASC）、透明細胞癌、宮頸絨毛管狀乳頭狀腺癌等[26]。其中又以SCC最多見，占病例的75%;其次是AC，占病例的20%～24%。近年來，SCC的發(fā)病率逐漸下降，而AC/ASC的發(fā)病率正在增加[27]。Jonska-Gmyrek等[28]納入了161例患者（52例AC，109例SCC）進行研究，結(jié)果表明，AC患者年齡較SCC患者?。?0歲vs. 55歲），死亡率以及復發(fā)率更高（P<0.01）;AC和SCC患者分期為Ⅱ期的5年生存率分別為63%和82%（P<0.05），ⅢA期、ⅢB期生存率分別為33.6%和73%（P<0.01）;AC和SCC患者分期為ⅢA期、ⅢB期的5年RFS（%）分別為24%和57%（P<0.01）。提示AC預后較ASC差。幾種病理因素包括盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LNM）、子宮旁受累（PI）和深層基質(zhì)浸潤（DSI）已被確定為復發(fā)的危險因素。有研究表明，LNM與宮頸癌的復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而淋巴管空間入侵（LVSI）是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一個獨立因素，LNM和LVSI均為重要的生存不良預后因素[29]。Nougaret等[27]選擇1132例按FIGO分期為Ⅰ～Ⅱ期且病理類型為AC或ASC的宮頸癌患者進行回顧性分析，所有患者進行了根治性手術(shù)，多變量分析結(jié)果表明，病理類型為ASC，F(xiàn)IGO分期為Ⅱ期、原發(fā)腫瘤>4 cm、DSI、LVSI、LNM、PI和陰道受累明顯是RFS和CSS的不良預后因素;而僅DSI、PI和PLN陽性是影響CSS的獨立預后因素。年輕人（年齡<45歲）RFS明顯改善。PLN陽性的患者進行術(shù)后輔助治療后，療效可顯著改善。

3治療因素

3.1放射治療

3.1.1外照射技術(shù)? 隨著計算機技術(shù)、放射物理學以及科學研究的深入發(fā)展，調(diào)強適形放療（IMRT）技術(shù)進入放射治療學領(lǐng)域。IMRT是在三維適形放療的基礎(chǔ)上，能按要求調(diào)整射野內(nèi)諸點的劑量。從理論上講，IMRT可以最大化腫瘤的放射治療劑量，同時最小化鄰近正常器官和組織的劑量，從而改善治療獲益率。相比傳統(tǒng)的根治性放療，IMRT能更好地適應腫瘤的不規(guī)則性，并且能顯著減少膀胱及小腸的劑量，使患者的生存指標及生活質(zhì)量更理想化。與常規(guī)放療相比，行IMRT治療的患者的急性和慢性毒性反應顯著降低，且具有較好的短期療效[完全緩解（CR）：87.7% vs. 88.3%;部分緩解（PR）：7.0% vs. 6.7%]，IMRT組的5年P(guān)FS（%）明顯高于常規(guī)放療組（64.9% vs. 44.3%），IMRT計劃產(chǎn)生了與目標更好的劑量一致性，并更好地保護了直腸、膀胱和小腸[30]。

3.1.2腔內(nèi)后裝放療? 后裝治療是宮頸癌放療的重要基礎(chǔ)，隨著圖像引導的近距離放療（IGBT）技術(shù)的開展，腫瘤靶區(qū)（GTV）的定義及劑量評估更加精確。一項單機構(gòu)研究和前瞻性多中心EMBRACE研究[31]表明，LACC的IGBT高度差異化的劑量分布和顯著的劑量遞增在臨床上是可行的。與經(jīng)典的基于A點的近距離放射治療相比，IGABT響應的劑量適應性代表了實踐的重大改變?？梢詫┝可壷粮唢L險臨床目標體積，同時保留高風險器官。一項對731例接受了EBRT聯(lián)合同步化療，然后進行IGBT治療的宮頸癌患者進行的研究，結(jié)果表明，中位隨訪時間為43個月，F(xiàn)IGO分期ⅠA/ⅠB/ⅡA的患者百分比為22.8%，ⅡB為50.4%，ⅢA～ⅣB為26.8%。IGBT聯(lián)合放化療可顯著改善局部控制（LC，91%）、骨盆控制（PC，87%）、OS（74%）、CSS（79%）[32]。

3.2同步放化療

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南（2019版）推薦FIGO分期為ⅡB～ⅣA期的宮頸癌患者治療方式首選體外放療加腔內(nèi)近距離后裝放射治療的根治性放療，聯(lián)合鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的同步放化療[33]。放療無法控制照射野以外的亞臨床病灶，而中晚期的宮頸腫瘤體積大，缺氧細胞多，對放療的敏感性差，為復發(fā)的潛在因素，因此單純放療的遠期療效不容樂觀?；煂Ψ暖熡性雒糇饔?，同時放療對化療有協(xié)同作用，同步放化療可提高患者局部控制率和OS[34]。但增加療效的同時也增加了毒性反應，因此對于給藥方式和給藥劑量的研究有助于改善患者的生活質(zhì)量。Datta等[35]對2445例患者（CTRT組：n=1217;RT組：n=1228）進行Meta分析，其中有95.7%的患者為LACC，96%的患者為鱗癌;8項研究只使用順鉑化療，4項使用順鉑聯(lián)合化療，2項單獨或聯(lián)合使用絲裂霉素C;亞組分析和薈萃回歸未顯示3種CTRT方案的結(jié)局有任何顯著優(yōu)勢。Meta分析表明同步放化療改善了CR、OS和遠期LC。但是在CTRT中Ⅲ/Ⅳ級急性毒性的發(fā)生率也增加了10.4%（P<0.01），而兩組的遠期毒性相似。

3.3生物分子治療

3.3.1抗血管生成? VEGF已成為包括宮頸癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤的治療靶標。化療與單克隆抗體貝伐單抗聯(lián)合使用，現(xiàn)已成為復發(fā)/轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療方案[15]。研究表明，貝伐單抗聯(lián)合化療時，PFS：17.0 vs. 13.3個月（P<0.01）。貝伐單抗的聯(lián)合使用可延長PFS[36]。GOG 240確定陰道瘺是與貝伐單抗使用相關(guān)的新不良事件。但所有出現(xiàn)陰道瘺的女性均曾接受過骨盆放療。2014年3月5日，英國的癌癥藥物基金會批準了貝伐單抗用于英格蘭LACC患者[37]。2015年《NCCN指南》中將CDDP-紫杉醇-貝伐單抗和拓撲替康紫杉醇-貝伐單抗列為復發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療方案[38]。

3.3.2免疫治療? 免疫療法已用于多種惡性腫瘤的治療。使用PD-1/PD-L1途徑是有希望的。2018年啟動了GOG 3016，這是一項針對宮頸癌的檢查點抑制劑（cemiplimab）的第一個Ⅲ期隨機試驗[37]。Ⅰ期臨床研究的初步結(jié)果表明，對于PD-L1高度陽性的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性的宮頸癌患者，PD-1抗體（pembrolizumab）耐受性良好，并顯示出潛在的抗腫瘤活性。為評估使用pembrolizumab聯(lián)合放射治療的可能性提供了強有力的生物學依據(jù)[39]。

4小結(jié)

目前我國仍存在大量的LACC患者，做好宮頸癌的早期篩查工作至關(guān)重要，雖然在我國宮頸癌疫苗已逐漸上市，但是在農(nóng)村及偏遠地區(qū)推廣宮頸癌疫苗的注射以預防宮頸癌仍任重道遠。隨著科研的深入以及生物技術(shù)的進步，靶向治療、免疫治療等新興的分子生物治療將為LACC患者提供新的選擇。在提倡精準、個體化治療的時代，根據(jù)腫瘤生物特性、治療特點進行深入的分析，全面評估高危預后因素，采取合理的治療手段可以提高治療效果以及患者生活質(zhì)量，實現(xiàn)宮頸癌個體化、精準化治療。

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（收稿日期：2020-04-29）