柳紅芳教授治療痛風(fēng)性腎病臨床經(jīng)驗(yàn)擷要

梁麗蕓 安至超 徐榛敏

[摘要] 痛風(fēng)性腎病是指嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致高尿酸血癥，尿酸鹽沉積于腎臟引起腎損傷的一種疾病。柳紅芳教授經(jīng)過(guò)多年臨床實(shí)踐，認(rèn)為熱、濁、瘀為痛風(fēng)性腎病發(fā)病的病理基礎(chǔ)，脾腎陽(yáng)虛為發(fā)病之本，強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治、補(bǔ)虛瀉實(shí)，扶正以溫補(bǔ)脾腎為主，攻邪以清熱通絡(luò)化濁為要。并遵從張景岳陰陽(yáng)精氣命門理論，善用大劑量熟地填補(bǔ)腎精，對(duì)治療痛風(fēng)性腎病導(dǎo)致的蛋白尿、血尿、血肌酐升高等效果顯著。另附病案予以佐證。

[關(guān)鍵詞] 痛風(fēng)性腎病;臨床經(jīng)驗(yàn);柳紅芳;熟地

[中圖分類號(hào)] R256.5 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2020）08（b）-0134-04

[Abstract] Gouty nephropathy is a disorder of purine metabolism which leads to hyperuricemia， and urate deposits in the kidneys cause kidney damage. After many years of clinical practice， professor Liu Hongfang believes that the heat， turbid and stasis are the pathological basis of gout nephropathy， and the yang deficiency of spleen and kidney is the basic cause of this disease. She emphasizes that the treatment must obey treating both manifestation and root cause of disease， reinforcing deficiency and reducing excess. The method is to warm up spleen and kidney， and to clear the heat， the dredge collaterals， and the transform damp turbidity. According to Zhang Jingyue′s yin and yang essence theory， professor Liu is good at using large doses of prepared rehmannia root to nourish kidney essence. It is curative for the proteinuria， hematuria， elevated serum creatinine. Besides， this paper will provide one case to support it.

[Key words] Gout nephropathy; Clinical experience; Liu Hongfang; Prepared rehmannia root

痛風(fēng)性腎病又稱高尿酸血癥腎病，是由于血尿酸產(chǎn)生過(guò)多和/或排泄減少，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積于腎臟引起腎損傷為主的一種疾病[1]。病變主要累及腎小管及腎間質(zhì)，臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥、蛋白尿、酸性尿、肉眼或鏡下血尿，多伴有肥胖、血脂異常、水腫、關(guān)節(jié)腫脹活動(dòng)不利等?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病以促進(jìn)尿酸排泄、抑制尿酸合成為主，雖能有效降低血尿酸水平，但不能有效改善腎功能，消除尿蛋白，且毒副作用大[2-3]。

柳紅芳教授是北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院主任醫(yī)師，首席專家，腎病研究所執(zhí)行所長(zhǎng)，第三批全國(guó)優(yōu)秀中醫(yī)臨床人才，醫(yī)學(xué)博士后導(dǎo)師，從事腎內(nèi)科研究、教學(xué)及臨床工作20余載，對(duì)治療腎病、內(nèi)分泌疾病積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)痛風(fēng)性腎病的治療有著獨(dú)特的見(jiàn)解?，F(xiàn)總結(jié)如下：

1 追溯病因，把握病機(jī)

中醫(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)尚未統(tǒng)一，亦無(wú)規(guī)范命名，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱的痛風(fēng)可歸屬于中醫(yī)的不同病名，如“痛痹”“歷節(jié)”“腳氣”等。朱丹溪在《格致余論·痛風(fēng)》中論述：“痛風(fēng)者，大率因血受熱己自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇風(fēng)取涼，或臥當(dāng)風(fēng)，寒涼外搏，熱血得寒，污濁凝澀，所以作痛，夜則痛甚，行于陰也?！笔状翁岢觥巴达L(fēng)”病名，并指出痛風(fēng)的病機(jī)主要是“污濁凝澀”滯于經(jīng)絡(luò)所致[4]。明代《景岳全書(shū)》云：“自內(nèi)而至者，以肥甘過(guò)度，酒食無(wú)節(jié)，或多食乳酪濕熱等物，致令熱壅下焦，走注足脛，而日見(jiàn)腫痛?！敝赋鲲嬍巢还?jié)是此病發(fā)作之因[5]。痛風(fēng)發(fā)展至后期，尿酸鹽沉積于腎間質(zhì)及腎小管，引起腎小管-間質(zhì)病變，為痛風(fēng)性腎病的特征，因此又可根據(jù)主要表現(xiàn)歸屬于“水腫”“虛勞”等范疇，嚴(yán)重的可發(fā)展為“關(guān)格”。

1.1 熱毒凝聚，濕濁膠結(jié)，瘀阻腎絡(luò)

現(xiàn)代醫(yī)家在痛風(fēng)性腎病的論治上各有千秋，但是普遍認(rèn)為正虛主要為肝腎陰虛、脾腎氣虛，實(shí)邪主要為痰濕、熱、瘀、毒等[6]。柳紅芳教授認(rèn)為臨床上單從調(diào)補(bǔ)脾腎論治此病，療效往往不佳，此時(shí)應(yīng)考慮西醫(yī)對(duì)痛風(fēng)的認(rèn)識(shí)。尿酸鹽結(jié)晶沉積腎小管或間質(zhì)，產(chǎn)生急性炎癥反應(yīng)，急性炎癥屬熱毒，熱毒凝聚，損傷腎絡(luò)。濕濁痰瘀蘊(yùn)居日久，化生淫毒熱邪，久積不解則入絡(luò)，侵蝕筋骨，出現(xiàn)結(jié)晶沉積，關(guān)節(jié)腫大變形等;熱毒內(nèi)犯腎府，清濁代謝失常，水濕內(nèi)聚而致蛋白尿，熱灼腎絡(luò)則發(fā)血尿。濁邪積于腎絡(luò)化為伏邪，每遇外邪引動(dòng)或勞累體虛則伏邪發(fā)病而出現(xiàn)病情反復(fù)，精氣下泄更加明顯。五臟之道，皆出于經(jīng)隧，以行血?dú)猓⑾苍飷簼?，濁邪阻滯中焦氣機(jī)，運(yùn)化失司，郁積生熱。脾腎虧虛，熱濁內(nèi)蘊(yùn)，血?dú)獠恍?，則瘀血內(nèi)生。久病入絡(luò)，阻滯脈絡(luò)關(guān)節(jié)，絡(luò)脈不通，不通則痛，故見(jiàn)關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)不利。氣有余，便是火，瘀、濁停留日久，可郁而化熱，進(jìn)一步耗竭真陰?！秲?nèi)經(jīng)·病機(jī)十九條》有云“諸病胕腫，疼酸驚駭，皆屬于火”“火為熱之極”，患處關(guān)節(jié)紅腫為熱邪侵襲之故。

1.2 脾腎陽(yáng)虛，清濁相淆

飲食水谷進(jìn)入人體之后，主要依靠脾之運(yùn)化才能將精微物質(zhì)輸注全身，同時(shí)將糟粕排至下焦。水液代謝同樣也需要腎臟的參與。若患者因先天稟賦不足或年老體衰，或飲食不節(jié)，嗜食辛辣刺激、肥甘厚味、煙酒及滋膩之品，則易損傷脾腎。肥甘厚味進(jìn)入人體，可直接損傷脾胃氣機(jī)，導(dǎo)致脾氣不足，運(yùn)化失司，精微不能輸布，濕濁內(nèi)生。腎為氣之根，主一身之氣化，體內(nèi)水液的潴留、分布與排泄，主要依靠腎氣的“開(kāi)”與“闔”。因此，腎也具有升清降濁的功能。脾虛日久或年老體衰損傷腎陽(yáng)，腎陽(yáng)虧虛，蒸騰氣化之功失調(diào)，不能化氣行水，不能分清泌濁，濕濁內(nèi)停，則見(jiàn)小便渾濁、夜尿頻多等。然升清降濁的樞機(jī)，不單在脾胃，亦在之于腎?！帮嬋胗谖福我缇珰狻職w于腎”，由腎分清泌濁，清者經(jīng)三焦上升于肺，濁者下注膀胱，循環(huán)往復(fù)，清氣得生，濁陰得下。若脾腎俱虧，升降樞機(jī)不利，則見(jiàn)清濁相淆，濁阻腎絡(luò)。

1.3 腎中精氣虧虛，陰陽(yáng)互損

腎之精氣陰陽(yáng)是腎臟功能活動(dòng)的基本單位，明代醫(yī)家張景岳[7]提出腎陰陽(yáng)之觀：“物之生也生于陽(yáng)，物之成也成于陰，此所謂元陰、元陽(yáng)，即真精真氣也。”《景岳全書(shū)》[8]中“陰陽(yáng)之理，原自互根，彼此相須，缺一不可，無(wú)陽(yáng)則陰無(wú)以生，無(wú)陰則陽(yáng)無(wú)以化”，認(rèn)為陰陽(yáng)既是事物的兩個(gè)對(duì)立面，又相互依存，互根互用。倡“陽(yáng)非有余，陰常不足”之說(shuō)，陽(yáng)氣是生命活動(dòng)的主宰，臟腑功能活動(dòng)有賴于陽(yáng)氣的推動(dòng)。在突出陽(yáng)氣重要性的同時(shí)，亦云“夫人生于陽(yáng)而根于陰，根本衰則人必病，根本敗則人必危”[8]，重視真陰之觀。故善于陰中求陽(yáng)，陽(yáng)中求陰。張景岳對(duì)痛風(fēng)的認(rèn)識(shí)亦與之相呼應(yīng)，《景岳全書(shū)·風(fēng)痹》言：“風(fēng)痹一證，即今人所謂痛風(fēng)也……陰陽(yáng)俱病者命曰風(fēng)痹。此所以風(fēng)病在陽(yáng)，而痹病在陰也。然則諸痹者，皆在陰分，亦總由真陰衰弱，精血虧損，故三氣得以乘之而為此諸證?！睂⑼达L(fēng)歸為風(fēng)痹范疇，陰陽(yáng)失調(diào)為其基本病機(jī)[9]?！额惤?jīng)附翼》[7]又言：“腎有精室，是曰命門。為天一所居，即真陰之腑。精藏于此，精即陰中之水也;氣化于此，氣即陰中之火也?！蹦I之陰陽(yáng)昌盛有賴于腎中精氣的充足，升降出入，無(wú)器不有，腎臟所藏者，精也，所排泄者，人體之糟粕也。誠(chéng)如《內(nèi)經(jīng)》所說(shuō)“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，命門藏精化氣，“腎者，胃之關(guān)也”，腎精虧虛，則不能封藏，導(dǎo)致精微物質(zhì)下泄，可見(jiàn)蛋白尿等;腎臟不能排泄糟粕，濁邪留滯于人體，可進(jìn)一步損傷腎臟氣機(jī)，導(dǎo)致氣機(jī)不暢，有礙升降。如此循環(huán)往復(fù)，虛實(shí)夾雜，病情更甚。

2 治則治法

柳紅芳教授認(rèn)為熱濁瘀為痛風(fēng)發(fā)病的病理基礎(chǔ)，病久及腎，發(fā)展至痛風(fēng)性腎病時(shí)，強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治，補(bǔ)虛瀉實(shí)，攻補(bǔ)兼施，扶正以溫腎化濁為主，攻邪以清熱通絡(luò)為要。痛風(fēng)性腎病作為一種慢性病，易反復(fù)發(fā)作，虛實(shí)變化不同，辨證亦不相同，臨床治療也有所差異。

2.1 以虛實(shí)偏盛為綱，對(duì)癥用藥

疾病發(fā)作期邪實(shí)較盛，正氣尚足，可加大清熱泄?jié)?、活血化瘀通絡(luò)的力度。實(shí)邪盤踞是導(dǎo)致脾腎功能失常的重要原因，邪氣去則正氣自復(fù)。此時(shí)期熱濁瘀突出，絡(luò)脈火郁熱閉明顯，治療當(dāng)清熱泄?jié)?，選用敗醬草、土茯苓、赤芍、黃柏、白花蛇舌草等。柳紅芳教授在臨床上重用土茯苓，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，土茯苓黃酮類成分能有效降低急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠踝關(guān)節(jié)腫脹度，降低炎癥因子水平，證實(shí)土茯苓具有一定的抗炎作用[10]。劉宇婷[11]在一項(xiàng)對(duì)高尿酸血癥患者口服復(fù)方土茯苓顆粒進(jìn)行干預(yù)的對(duì)照實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了其抗炎作用，亦可降低血尿酸水平。針對(duì)腎臟損傷，蔡月琴等[12]證實(shí)，土茯苓總黃酮還可明顯改善模型大鼠的腎功能，減輕腎臟病變，降低腎組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1蛋白的表達(dá)，從而延緩腎小管損傷和纖維組織的增生。痛風(fēng)性腎病患者如若出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅腫熱痛，則應(yīng)重在通絡(luò)止痛，多選用藤類或根類藥，如忍冬藤、絡(luò)石藤、徐長(zhǎng)卿，活血藥如水蛭、雞血藤、澤蘭、丹參、乳香、沒(méi)藥等。研究發(fā)現(xiàn)，忍冬藤不僅具有抑制血小板聚集，減少周圍血管血栓形成，增加血流量的作用[13]，且在鎮(zhèn)痛方面可明顯提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物熱痛閾值，表現(xiàn)出較強(qiáng)的疼痛抑制率，具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎作用[14]。除忍冬藤外，絡(luò)石藤、雞血藤等多數(shù)藤類藥物也都具有顯著抗炎、鎮(zhèn)痛作用[15]。

疾病后期，隨著病程的進(jìn)展，正已虧而邪不減，出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛反復(fù)發(fā)作，經(jīng)久不愈，倦怠乏力，腰酸肢軟等虛損狀態(tài)，此時(shí)應(yīng)加大扶正力度，正氣復(fù)則邪易去。脾腎陽(yáng)虛，精氣下泄，出現(xiàn)蛋白尿，蛋白為人體精微物質(zhì)，反復(fù)漏出會(huì)加重精氣的虧損。腎臟精氣虧虛，腎陽(yáng)不足，無(wú)力充盈血脈，導(dǎo)致氣血流行不暢，血絡(luò)瘀阻，加之濁邪阻滯腎絡(luò)，影響氣血運(yùn)行加重了血絡(luò)瘀滯。所以即使加大祛邪力度，效果亦不佳，故治當(dāng)塞因塞用，培補(bǔ)脾腎后邪實(shí)反易消除。治療以健脾助運(yùn)，選用山藥、茯苓、黨參、白術(shù)等;溫腎以復(fù)氣化，選用川續(xù)斷、山萸肉、益智仁、懷牛膝、巴戟天、菟絲子等[16]。柳紅芳教授喜用烏藥與益智仁配伍，烏藥行氣止痛、溫腎散寒，益智仁溫脾暖腎、固氣澀精，研究表明，烏藥總生物堿鎮(zhèn)痛效果顯著[17-18]，對(duì)于痛風(fēng)性腎病伴關(guān)節(jié)疼痛者有很好的療效。益智仁長(zhǎng)于溫腎助陽(yáng)、補(bǔ)益命門、收攝腎氣，烏藥長(zhǎng)于溫通行氣、散寒止痛，兩藥一收一行，共奏腎氣固守、疼痛消散之效。

2.2 從張景岳陰陽(yáng)精氣、命門理論，善用熟地

柳紅芳教授在治療慢性腎臟病時(shí)主張腎精虧損是腎氣陰陽(yáng)功能失調(diào)的直接因素。《內(nèi)經(jīng)·至真要大論》“……盛者責(zé)之，虛者責(zé)之，必先五勝……”強(qiáng)調(diào)了調(diào)扶五臟正氣的重要性?！毒霸廊珪?shū)·傳忠錄》：“命門為元?dú)庵瑸樗鹬?。五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽(yáng)氣非此不能發(fā)。”若腎臟虧虛，腎精無(wú)以化生，腎陰腎陽(yáng)失去平衡，五臟六腑無(wú)以濡養(yǎng)，則在外招致六淫邪氣，在內(nèi)化生瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物。亦曰“善補(bǔ)陽(yáng)者，必于陰中求陽(yáng)，則陽(yáng)得陰助而生化無(wú)窮;善補(bǔ)陰者，必于陽(yáng)中求陰，則陰得陽(yáng)升而泉源不竭”[8]。左歸丸、右歸丸是重視陰陽(yáng)互根觀念最好的體現(xiàn)，左歸丸秉“壯水之主，以培左腎之元陰”，以大劑量熟地、山萸肉、山藥、龜板、枸杞補(bǔ)腎之陰，又加入菟絲子、鹿角膠補(bǔ)陽(yáng)助陰，陽(yáng)中求陰;右歸丸以“益火之源，以培右腎之元陽(yáng)”為本，在肉桂、附子等辛溫壯陽(yáng)藥中加入熟地、枸杞、山萸肉滋培腎水，杜仲、菟絲子溫腎助陽(yáng)，取陰中求陽(yáng)之意。柳紅芳教授在多年的臨床實(shí)踐中依從張景岳重視真陰之觀，善用大量熟地等填補(bǔ)腎精之品，以化生腎氣，少佐少量辛溫助陽(yáng)之品，育陰以生陽(yáng)，培陰以扶陽(yáng)[19]。熟地黃色黑入腎，性味甘甜，故使用大劑量填補(bǔ)腎精藥時(shí)必須結(jié)合固澀腎精的藥物，以澀為補(bǔ)可以有效提高填精效果，達(dá)到事半功倍的效果，臨床上多用山萸肉、炒芡實(shí)、桑螵蛸、覆盆子等。補(bǔ)腎精貴在積精，補(bǔ)而固澀更有利于腎精的固藏。另茯苓、澤瀉淡滲之類可瀉濁升清，調(diào)節(jié)全身氣機(jī)，助補(bǔ)陰藥之運(yùn)化，實(shí)乃寓補(bǔ)于通，有補(bǔ)而不滯之妙，可佐之。

3 病案舉隅

患者，男，57歲，主訴“間斷發(fā)作多關(guān)節(jié)疼痛20余年”，于2019年3月6日在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院就診?；颊?0年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右足趾關(guān)節(jié)痛，就診于河南省漯河市中心醫(yī)院，未查尿酸，予消炎止痛處理，后關(guān)節(jié)疼痛反復(fù)發(fā)作，查血尿酸高達(dá)520 mmol/L，診斷為高尿酸血癥，予秋水仙堿、非布司他等藥口服。此后痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，疼痛范圍延至左足、左膝、右膝關(guān)節(jié)等。2018年3月體檢查：尿酸（UA）492.22 μmol/L（正常值：140～420 μmol/L），血肌酐（CREA）108.13 μmol/L（正常值：45～104 μmol/L），尿素氮（BUN）5.65 mmol/L（正常值：1.7～8.3 mmol/L）;尿常規(guī)：尿蛋白（3+），潛血（±）。為進(jìn)一步檢查治療，前來(lái)就診。癥見(jiàn)：左側(cè)膝關(guān)節(jié)紅腫疼痛，眠差，無(wú)乏力，無(wú)雙下肢水腫，納可，二便調(diào)。舌淡紅，苔白膩微黃。既往史：高血壓10余年，血壓控制佳;心肌缺血10年，左腎囊腫1年，脂肪肝1年，膽囊結(jié)石1年。患者平素自行口服非布司他20 mg qd，秋水仙堿1 mg prn。診斷：慢性腎功能不全、痛風(fēng)性腎病。治療：溫腎泄?jié)?，清熱通絡(luò)，擬方：百合60 g、熟地黃60 g、土茯苓60 g、生白術(shù)30 g、忍冬藤30 g、威靈仙15 g、虎杖15 g、茯苓30 g、烏藥6 g、益智仁15 g、綿萆薢15 g。囑其禁食辛辣刺激、海鮮及煙酒，適量運(yùn)動(dòng)。

3月27日二診時(shí)，訴左側(cè)膝關(guān)節(jié)紅腫熱痛較前好轉(zhuǎn)，偶有左膝關(guān)節(jié)、左足跖趾關(guān)節(jié)紅腫疼痛，服秋水仙堿、雙氯芬酸鈉后疼痛可緩解。查UA 563.69 μmol/L，CREA 122.39 μmol/L，BUN 7.36 mmol/L。尿常規(guī)：尿蛋白（±），潛血（±）。舌暗淡苔中根黃，舌尖芒刺。右脈弱，重按無(wú)力，左脈細(xì)。調(diào)方：減生白術(shù)至20 g，加蠶砂30 g、絡(luò)石藤30 g、天花粉30 g。

6月5日三診時(shí)，訴左膝關(guān)節(jié)、足趾腫痛較前減輕，無(wú)皮膚發(fā)紅，夜間盜汗，眠一般。舌暗紅苔白有瘀斑，脈細(xì)數(shù)。查UA 501.51 μmol/L，CREA 98.43 μmol/L，BUN 5.62 mmol/L。尿常規(guī)：尿蛋白（-），潛血（±）。調(diào)方：前方去絡(luò)石藤、天花粉，加木瓜30 g、徐長(zhǎng)卿20 g、丹參10 g、煅牡蠣30 g?，F(xiàn)患者仍在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院柳紅芳教授門診繼續(xù)治療，癥狀及指標(biāo)均有明顯改善。

按：患者，中年男性，痛風(fēng)病史日久，此次急性發(fā)作關(guān)節(jié)疼痛，熱邪侵襲關(guān)節(jié)，紅腫明顯，予大量百合養(yǎng)陰清熱?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，百合有類秋水仙堿樣作用，抑制中性粒細(xì)胞趨化、黏附，可減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)[20]。威靈仙，虎杖、絡(luò)石藤、天花粉清熱解毒，涼血止痛，萆薢、土茯苓分清泄?jié)帷！侗静菡x》：“土茯苓，利濕去熱。能入絡(luò)，搜剔濕熱之蘊(yùn)毒。”土茯苓與疏散風(fēng)熱之忍冬藤內(nèi)外相合清熱通利關(guān)節(jié)。方中黃芪、茯苓、山藥、陳皮健脾升清，益智仁溫腎，大劑量熟地填補(bǔ)腎精，少佐少量烏藥溫腎散寒，行氣止痛，注重腎精及腎陽(yáng)在人體生命活動(dòng)中的重要作用，共奏陰中求陽(yáng)、陽(yáng)中求陰之功。另佐以茯苓、白術(shù)等淡滲之品，補(bǔ)而不滯，對(duì)于痛風(fēng)導(dǎo)致的腎損傷及蛋白尿療效顯著，可供臨床參考。

4 小結(jié)

柳紅芳教授認(rèn)為熱濁瘀等代謝性病理產(chǎn)物的生成是痛風(fēng)發(fā)病的始動(dòng)因素，因?qū)嵎e虛，脾腎陽(yáng)虛是痛風(fēng)性腎病發(fā)病之本，影響疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。重視通過(guò)溫腎化濁治療痛風(fēng)性腎病，從景岳陰陽(yáng)精氣、命門之理論，善于陰中求陽(yáng)，陽(yáng)中求陰，在臨床治療上確有效果，豐富了痛風(fēng)性腎病的治療方法，值得進(jìn)行更加深入的研究和分析，以更好地服務(wù)于臨床。

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（收稿日期：2019-12-31）