象限分類法在1型閾值前期和閾值期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變中的應(yīng)用

劉秋平，彭 琴，覃亞周, 鄒 瓊，李晶明

0引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)是發(fā)生在低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜發(fā)育階段的血管性病變，它是一種嚴(yán)重的兒童致盲性疾病。目前關(guān)于ROP的定義和分類國(guó)際上比較公認(rèn)的為2005年ROP國(guó)際分類(修正版)[1]，而我國(guó)目前關(guān)于ROP的篩查主要參考中國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南(2014)[2]。從以上兩篇文獻(xiàn)的ROP定義中，我們可以很明顯的看到幾個(gè)關(guān)鍵因素：分區(qū)、分期和附加病變(plus disease，+)，其中視網(wǎng)膜病變分區(qū)都是以視乳頭為中心，Ⅰ區(qū)視乳頭中央到黃斑中心凹距離2倍為半徑畫圓，Ⅱ區(qū)是以視乳頭到鼻側(cè)鋸齒緣為半徑畫圓，然后除去Ⅰ區(qū)區(qū)域，Ⅲ區(qū)為除去Ⅰ、Ⅱ區(qū)的區(qū)域；附加病變是指至少2個(gè)象限出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張、迂曲，嚴(yán)重的附加病變還包括虹膜血管充血或擴(kuò)張；分期病變的位置和范圍從閾值病變的定義(Ⅰ區(qū)或Ⅱ區(qū)的3期+，相鄰病變連續(xù)至少5個(gè)鐘點(diǎn)，或累積達(dá)8個(gè)鐘點(diǎn))可見為時(shí)鐘鐘位法。3個(gè)關(guān)鍵因素中位置和范圍使用了3個(gè)不同的表示方法，其中分區(qū)和附加病變的表達(dá)比較明確，而分期病變的位置及范圍采用的是時(shí)鐘鐘位法。臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)很多ROP中的閾值病變和1型閾值前病變具有象限發(fā)病的特點(diǎn)，但是時(shí)鐘鐘位法由于無(wú)法區(qū)分左右眼，故不能體現(xiàn)出病變的象限發(fā)病特征，因此無(wú)法全面地表現(xiàn)閾值病變和1型閾值前ROP病變的位置和范圍的臨床特點(diǎn)，尤其是1型閾值前病變。而如果能找到一種可以體現(xiàn)ROP象限發(fā)病的特征方法，對(duì)ROP的篩查及臨床診治工作將有一定的幫助。

目前早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的篩查在國(guó)內(nèi)大中型城市已經(jīng)開展了10余年，根據(jù)我國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南建議確診ROP閾值病變或1型閾值前病變后，應(yīng)盡可能在72h內(nèi)接受治療。視網(wǎng)膜激光光凝是ROP治療的經(jīng)典方法[3]，但由于視網(wǎng)膜激光光凝帶來(lái)的結(jié)構(gòu)破壞及因此而導(dǎo)致的周邊視野終身喪失，近年來(lái)臨床上常常會(huì)優(yōu)先使用玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物治療，并且大量的研究報(bào)道玻璃體腔注射抗VEGF治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變普遍有效[4-6]。因此本研究嘗試根據(jù)視網(wǎng)膜血管的分布特點(diǎn)設(shè)計(jì)一種象限分類方法，用來(lái)分析1型閾值前期、閾值期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變中主要病變位置和范圍的特點(diǎn)，以及從象限分類法來(lái)觀察玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗治療這些病例后的治愈及復(fù)發(fā)情況。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2017-04/2018-01來(lái)南昌大學(xué)附屬眼科醫(yī)院治療的1型閾值前期、閾值期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變患兒32例62眼。所有患兒均采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，丙美卡因滴眼液表面麻醉后，使用RETcam Ⅲ廣角視網(wǎng)膜照相系統(tǒng)進(jìn)行檢查并拍攝記錄病變情況，確定本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：閾值病變?yōu)棰駞^(qū)或Ⅱ區(qū)的3期+，相鄰病變連續(xù)至少5個(gè)鐘點(diǎn)，或累積達(dá)8個(gè)鐘點(diǎn)；1型閾值前病變?yōu)槲催_(dá)閾值病變的明顯ROP病變，包括Ⅰ區(qū)伴附加病變的任意期病變、Ⅰ區(qū)不伴附加病變的3期病變以及Ⅱ區(qū)的2期+或3期+病變。

1.2方法

1.2.1象限分類法結(jié)合視網(wǎng)膜血管形態(tài)的分布和發(fā)育規(guī)律，我們對(duì)1型閾值前期、閾值期早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變中主要病變(如果病變中含有1、2、3期病變，以較高級(jí)病變?yōu)橹?的分布采取象限分類法進(jìn)行描述。僅分布在一個(gè)象限(鼻上、鼻下、顳上、顳下)的，記錄為“1個(gè)象限”，分布在兩個(gè)象限者(顳上+顳下、鼻上+鼻下、鼻上+顳上、鼻下+顳下、鼻上+顳下、鼻下+顳上)記錄為“2個(gè)象限”，超過(guò)兩個(gè)象限者記錄為“>2個(gè)象限”。

1.2.2治療方法所有患者經(jīng)南昌大學(xué)附屬眼科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書后，于確診72h內(nèi)在手術(shù)室行玻璃體腔注射雷珠單抗治療?；純盒g(shù)前禁飲禁食2h，復(fù)方托吡卡胺滴眼液3次(10min/次)充分散瞳下，丙美卡因滴眼液表面麻醉3次(5min/次)后，5%聚維酮碘溶液消毒術(shù)眼，兒童專用開瞼器開瞼，眼科顯微鑷固定眼球，30G注射針頭自術(shù)眼顳側(cè)角膜緣后1.0mm平行于視軸進(jìn)針[7]，注入雷珠單抗0.25mg[4]，術(shù)后妥布霉素地塞米松眼膏包眼，術(shù)后3d常規(guī)抗生素滴眼。

1.2.3觀察項(xiàng)目及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)術(shù)后3d檢查患眼前房及屈光介質(zhì)，雙目間接眼底鏡檢查眼底情況。術(shù)后1、2wk，1、2、3、6、9、12mo使用RETcam Ⅲ檢查患眼的眼底情況，隨訪至12mo，觀察和記錄病變消退及視網(wǎng)膜血管發(fā)育情況。如遇復(fù)發(fā)情況，觀察項(xiàng)目重新開始。

療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：附加病變及嵴完全消退，無(wú)新生血管和新的嵴形成，且病情穩(wěn)定為治愈；再次出現(xiàn)新生血管或嵴或纖維膜持續(xù)增生牽拉視網(wǎng)膜，甚至發(fā)展為ROP 4、5期則為病情復(fù)發(fā)。

2結(jié)果

2.1一般結(jié)果本研究共納入32例62眼，其中男19例，女13例，平均出生體質(zhì)量1215.63±244.51g，平均出生胎齡28.69±1.79周，平均初次治療時(shí)矯正胎齡36.53±2.56周。其中閾值期ROP 38眼，1型閾值前ROP 24眼。主要病變位于Ⅱ區(qū)60眼，位于Ⅰ區(qū)2眼。

2.2象限分類法結(jié)果術(shù)前視網(wǎng)膜主要病變象限分類法分布情況如表1所示：分布1個(gè)象限的有2眼(3%)，其中1眼分布在顳下象限，1眼分布在顳上象限；分布2個(gè)象限的有25眼(40%)，均為顳上+顳下象限；超過(guò)兩個(gè)象限者有35眼(56%)，28眼分布在4個(gè)象限，7眼分布在3個(gè)象限，其中3眼分布在顳上+顳下+鼻上象限，4眼分布在顳上+顳下+鼻下象限。其中分布1個(gè)象限的2眼，均為1型閾值前ROP；分布在顳上+顳下象限的25眼，其中12眼為1型閾值前ROP，13眼為閾值期ROP；>2個(gè)象限共35眼，其中分布在3個(gè)象限的7眼中，3眼為1型閾值前ROP，4眼為閾值期ROP，分布在4個(gè)象限的28眼中7眼為1型閾值前ROP，21眼為閾值期ROP。

表2 象限法早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變治療效果

2.3療效患兒32例62眼均行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。其中一次玻璃體腔注藥治愈者53眼，9眼首次玻璃體腔注藥治療后隨訪中出現(xiàn)視網(wǎng)膜嵴加重病情復(fù)發(fā)，接受了二次治療，7眼再次行玻璃體腔注藥治療，另外2眼行視網(wǎng)膜激光光凝后均恢復(fù)達(dá)到治愈效果(表2)。

3討論

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變是一類發(fā)生在低體質(zhì)量早產(chǎn)兒的血管增殖性疾病，盡早發(fā)現(xiàn)并給予及時(shí)干預(yù)處理，大部分可避免致盲。我國(guó)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南建議：對(duì)于出生體質(zhì)量<2000g，或出生孕周<32周的早產(chǎn)兒或低體質(zhì)量?jī)?，進(jìn)行眼底病變篩查，隨診直至周邊視網(wǎng)膜血管化。目前隨著醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展，越來(lái)越多的更小出生孕周早產(chǎn)兒得以存活，因此對(duì)ROP的篩查工作要求越來(lái)越高，眾所周知，在準(zhǔn)確率大體一致的情況下篩查時(shí)間越短，對(duì)早產(chǎn)兒的影響越小。許多研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前篩查次數(shù)及多次重復(fù)開瞼器刺激及散瞳可能使患兒反復(fù)受到刺激，降低患兒免疫力并增加患兒對(duì)視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)刺激的敏感性，繼而增加術(shù)后不良反應(yīng)幾率[8-9]。目前國(guó)際及我國(guó)ROP指南中關(guān)于ROP分期病變的位置和范圍都采用時(shí)針鐘位法來(lái)描述，篩查時(shí)需要按鐘位來(lái)進(jìn)行所需時(shí)間較長(zhǎng)。臨床工作中發(fā)現(xiàn)大量的ROP患兒存在象限發(fā)病的特點(diǎn)，而如果采用象限法篩查可以明顯縮短篩查時(shí)間，提高效率，減輕對(duì)早產(chǎn)兒的影響。本研究首次嘗試使用象限分類法對(duì)1型閾值前期及閾值期ROP患兒進(jìn)行分類分析，發(fā)現(xiàn)研究中大部分病例的主要病變分布在顳側(cè)上下象限，而且主要病變累積的象限數(shù)越多，病情越嚴(yán)重，玻璃體腔注射雷珠單抗治療的復(fù)發(fā)性也越高。

視網(wǎng)膜的血管發(fā)育自視盤開始，血管從視盤發(fā)出后負(fù)責(zé)中央血管弓等主要淺叢血管形成，然后在已存在的血管上發(fā)芽形成新的血管[10]。從視網(wǎng)膜的血管發(fā)育特點(diǎn)不難看出也是以四個(gè)象限為主，而且臨床上很多眼底病的發(fā)病也具有象限性特點(diǎn)：如視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、孔源性視網(wǎng)膜脫離，均以顳側(cè)象限為主[11-14]。我們的研究也同樣發(fā)現(xiàn)1型閾值前期及閾值期ROP的主要病變分布具有象限分布的特點(diǎn)：?jiǎn)蝹€(gè)象限的發(fā)病較少(3%)，2個(gè)象限(顳上+顳下)占40%，2個(gè)象限以上占56%，雖然我們的病例中2個(gè)象限以上者占比最高，但是不難發(fā)現(xiàn)>2個(gè)象限者也都包括顳上+顳下象限，因此大部分病例的主要病變分布在顳側(cè)上下象限，根據(jù)這些特點(diǎn)我們?cè)谶M(jìn)行ROP篩查時(shí)可以首先檢查顳上和顳下這兩個(gè)象限，這樣可以同時(shí)提高效率及準(zhǔn)確度。此外，從象限分類法中不難發(fā)現(xiàn)1型閾值前期及閾值期ROP的主要病變很可能從顳側(cè)開始，逐漸進(jìn)展到4個(gè)象限。

近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)VEGF在ROP的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用[15]，使得玻璃體腔注射抗VEGF越來(lái)越成為ROP治療的主要方式，而抗VEGF藥物的選擇很多，目前具有明確的適應(yīng)證的為雷珠單抗眼內(nèi)注射液。本研究同樣選擇雷珠單抗作為玻璃體腔注射藥物，我們發(fā)現(xiàn)1個(gè)象限和2個(gè)象限的治愈構(gòu)成比均為100%，而>2個(gè)象限的治愈構(gòu)成比為74%、復(fù)發(fā)構(gòu)成比為26%，從這些結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)ROP的主要病變分布的象限越多，范圍越廣，病情越嚴(yán)重。而從我國(guó)ROP篩查指南中也不難發(fā)現(xiàn)，主要病變累及的時(shí)鐘鐘位數(shù)越多，病情越嚴(yán)重，因此象限分類法與時(shí)鐘鐘位法在這點(diǎn)上具有一致性。

然而在本次研究中也存在很多不足，比如急進(jìn)型后極部ROP(aggressive posterior ROP，AP-ROP)，這種特殊的類型就無(wú)法使用象限法來(lái)描述以及本次研究納入的樣本量偏少等，此外我們使用象限法無(wú)法精確定位病變范圍，這一點(diǎn)不及時(shí)鐘鐘位法。我們的研究主要基于臨床中發(fā)現(xiàn)的ROP象限發(fā)病的特點(diǎn)而開展，對(duì)于ROP的臨床篩查和治療提供一定的幫助，至于是否具有廣泛性的特點(diǎn)以及為什么會(huì)出現(xiàn)象限性發(fā)病，還有待進(jìn)一步更大的樣本量和更深入的研究。