碘克沙醇導(dǎo)致Kounis 綜合征1 例

張志強 朱云霞 崔曉敬 李文英 閆穩(wěn)平 趙雪東

作者單位：065000 河北廊坊，河北省廊坊市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科（張志強、朱云霞、崔曉敬、李文英、閆穩(wěn)平）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科（趙雪東）

1 臨床資料

患者 女，73歲。因“間斷胸痛6個月，加重1個月”于2019年10月15日入住廊坊市中醫(yī)醫(yī)院。既往高血壓病史3年，糖尿病病史8年，曾行乳腺癌切除術(shù)。入院查體：血壓160/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸18次/分，心率80次/分，心、肺、腹查體未見異常。入院時心電圖示：竇性心律，Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)可見異常Q波、T波倒置，V1～V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置（圖1）。超聲心動圖示：各房室內(nèi)徑正常，室壁運動未見異常，左心室舒張功能減低。腹部超聲未見異常。X線胸片心肺膈未見異常。血常規(guī)、凝血、甲狀腺功能指標均正常。實驗室示：糖化血紅蛋白7.9%，空腹血糖9.1 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.85 mmol/L，肌鈣蛋白I 0.025 ng/ml，腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）6 pg/ml。入院診斷：冠心病（不穩(wěn)定型心絞痛），高血壓病2級（很高危），2型糖尿病，左側(cè)乳腺癌切除術(shù)后。入院后抗血小板治療給予阿司匹林300 mg負荷劑量后改為100 mg、每日1次，氯吡格雷300 mg負荷劑量后改為75 mg、每日1次；穩(wěn)定斑塊治療給予阿托伐他汀20 mg、每晚1次；抗心肌缺血治療給予琥珀酸美托洛爾47.5 mg、每日1次，單硝酸異山梨酯60 mg、每日1次；降壓治療給予貝那普利10 mg、每日1次，氨氯地平5 mg、每日1次；降糖治療給予二甲雙胍1000 mg 、每日2次，門冬胰島素30早、晚餐前皮下注射20 U和16 U。

第1次手術(shù)完善相關(guān)檢查后行冠狀動脈造影示（圖2～4）：冠狀動脈三支病變，左前降支（left anterior descending，LAD）近中段彌漫性病變伴鈣化，最嚴重狹窄為80%，D1開口90%、近段狹窄80%；左回旋支（left circumflex artery，LCX）近段狹窄50%；右冠狀動脈（right coronary artery，RCA）中段狹窄80%伴鈣化。擬分次處理RCA、LAD，首先處理RCA，于RCA中段置入XpeditionLL 3.5 mm×38 mm藥物洗脫支架1枚（雅培，美國）（圖5），術(shù)中應(yīng)用對比劑為碘克沙醇（南京正大天晴，100 ml；32 g，產(chǎn)品批號：1909091），手術(shù)過程順利，患者無不適主訴，共用對比劑約110 ml。

第2次手術(shù)在1周后處理LAD及D1處病變， Medina分型為1，1，1，真分叉病變，擬行Cullote術(shù)式，術(shù)中對比劑仍為碘克沙醇（南京正大天晴，100 ml：32 g，產(chǎn)品批號：1909091）。手術(shù)10 min時患者訴面部燒灼感，查看患者未見明顯異常體征，未予以重視，2 min過后患者訴面部燒灼感加重，周身瘙癢，查看患者面色潮紅，耳后及軀干部可見散在皮疹，考慮對比劑過敏，予以地塞米松5 mg，苯海拉明20 mg肌內(nèi)注射，同時更換為碘海醇。隨即患者出現(xiàn)胸悶、憋氣不適。心電監(jiān)護示：Ⅱ、Ⅲ導(dǎo)聯(lián)ST段抬高、心率增快至100次/分（由于搶救患者未能及時記錄），血壓下降至70/50 mmHg，予以快速補液、多巴胺靜脈注射后泵入，血壓上升至90/60 mmHg。復(fù)查左冠狀動脈造影示（圖6）：LAD及D1支架通暢（此時D1及LAD病變遠端已置入支架），未見夾層及血栓形成；LCX近段約狹窄95%。送導(dǎo)絲至LCX遠段，用球囊Maverick 2.5 mm×15 mm（波士頓科學(xué)，美國）預(yù)擴張至LCX狹窄處擴張［6 atm（1 atm=101.325 kPa），圖7］，復(fù)查造影顯示狹窄未見好轉(zhuǎn)，此時血壓波動在90/60 mmHg［多巴胺5 μg/（min﹒kg）泵入］，故從指引導(dǎo)管注射硝酸甘油100 μg，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，再次行冠狀動脈造影，LCX近段狹窄明顯好轉(zhuǎn)（圖8），抬高的ST段基本恢復(fù)至等電位線，血壓逐漸恢復(fù)至120/80 mmHg，停用多巴胺，按計劃完成LAD-D1的Cullote術(shù)式（圖9）。手術(shù)共用碘克沙醇約50 ml，碘海醇約70 ml。術(shù)后安返病房，軀干部仍有皮疹。術(shù)后復(fù)查肌鈣蛋白I為 0.748 ng/ml（正常值0～0.1 ng/ml），嗜酸性粒細胞百分比12.3%（正常值0.4%～8%）。術(shù)后加用氯雷他定抗過敏治療3 d，患者皮疹消失，無不適主訴，遂出院。出院后1個月隨訪，患者無不適主訴。

2 討論

Kounis綜合征（KS）又稱過敏性心肌缺血綜合征［1］，是變態(tài)反應(yīng)引起的血管痙攣性疾病，臨床表現(xiàn)為典型的急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和過敏性休克［2］。其可見于任何年齡，但多見于40～70歲人群［3］。國外研究發(fā)現(xiàn)，KS年發(fā)病率約（0.79～0.96） / 10 000例，死亡率為0.0001%［4］，且0.3%可疑為ACS的患者最終確診為KS［5］。

圖1 入院時心電圖

圖2 左冠狀動脈右頭位造影

圖3 左冠狀動脈蜘蛛位造影

圖4 右冠狀動脈左前斜造影

圖5 右冠狀動脈支架術(shù)后左前斜造影

圖6 左回旋支痙攣時造影

圖7 球囊擴張時影像

圖8 左回旋支痙攣解除后造影

圖9 左冠狀動脈經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后造影

目前文獻報道，導(dǎo)致KS發(fā)生的致敏因素眾多，包括疾病、環(huán)境、 藥物等多種因素［3］，疾病因素包括支氣管哮喘［6］、 花粉癥、食物變態(tài)反應(yīng)［7］等過敏性疾病，環(huán)境因素［8-9］包含昆蟲叮咬、食用海鮮及昆蟲等異種蛋白、接觸植物及化工產(chǎn)品等，藥物因素［10-11］包括非甾體抗炎藥、抗生素、對比劑、類固醇、中藥制劑等，在眾多因素中以抗生素（27.4%）最常見，其次是蟲叮咬（23.4%）［3］。

根據(jù)冠狀動脈的病理特征，將KS分為三型。Ⅰ型：無冠狀動脈粥樣硬化病變及相關(guān)危險因素，主要由過敏反應(yīng)引起冠狀動脈痙攣導(dǎo)致的急性心肌缺血； Ⅱ型：存在冠狀動脈粥樣硬化病變，過敏反應(yīng)引起冠狀動脈痙攣和（ 或） 斑塊破裂、 血栓形成； Ⅲ型：由冠狀動脈支架過敏導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成［12］。其中Ⅰ、Ⅱ型臨床表現(xiàn)常見；Ⅲ型并不常見且提出不久，因此目前還沒得到完全認同，Ⅰ型預(yù)后最好，Ⅲ型預(yù)后最差。

KS發(fā)病機制目前認識基本一致，過敏反應(yīng)發(fā)生時，體內(nèi)出現(xiàn)肥大細胞脫顆粒和化學(xué)遞質(zhì)的釋放，大量組胺、白三烯、類胰蛋白酶和胃促胰酶在體內(nèi)的濃度迅速增高。組胺和白三烯都是強烈的血管收縮因子，而類胰蛋白酶和胃促胰酶是金屬蛋白酶激活物，可以觸發(fā)膠原降解和斑塊破裂，且胃促胰酶可以介導(dǎo)血管緊張素Ⅰ與Ⅱ之間的轉(zhuǎn)換，上述遞質(zhì)均可加重冠狀動脈痙攣。組胺是最重要的化學(xué)遞質(zhì)，廣泛分布于全身，通過它的受體可在很多器官中發(fā)揮作用，在過敏反應(yīng)中，組胺通過與周圍 H1組胺受體結(jié)合導(dǎo)致血管舒張和外周循環(huán)的通透性增高［13］。血管收縮作用在平滑肌細胞上被H1組胺受體介導(dǎo)，因此在過敏反應(yīng)中，組胺可以導(dǎo)致前者痙攣［14］。

KS的臨床表現(xiàn)包括兩方面：（1）過敏反應(yīng)臨床癥狀，如皮疹、蕁麻疹、咳嗽、呼吸困難，嚴重者可出現(xiàn)休克；（2）ACS相關(guān)癥狀，如胸痛、心悸、氣短等。輔助檢查包括心肌酶、肌鈣蛋白、BNP、超聲心動圖、冠狀動脈造影、冠狀動脈CT血管造影、心肌核素掃描等以及組胺、特異性IgE抗體、嗜酸性粒細胞等過敏性相關(guān)檢驗。

KS發(fā)生率遠低于冠狀動脈粥樣硬化為病理基礎(chǔ)的ACS，但絕不是罕見性疾病， 在臨床工作中往往被忽視或漏診。建議在同時出現(xiàn)以下情況（特別是不具備冠心病危險因素的人群）時應(yīng)擬診KS［15］：（1）具有KS的相關(guān)病因和誘因；（2）可明確診斷為ACS；（3）具有過敏性疾病的相關(guān)癥狀、體征和實驗室檢查異常；（4）重復(fù)接觸過敏原后ACS復(fù)發(fā)；（5）能夠排除單純由冠狀動脈粥樣硬化或其他病因（如易栓癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、紅細胞增多癥等）引起的ACS。臨床上要與應(yīng)激性心肌病鑒別。

KS的治療主要是針對過敏和ACS兩方面，但目前缺乏KS治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，僅是有相關(guān)的個案報道。KS Ⅰ型往往通過抗過敏治療，同時合用硝酸酯類藥物和（或）鈣離子拮抗劑抗痙攣治療后有良好的預(yù)后；而KS Ⅱ型和KS Ⅲ型則在抗過敏、抗冠狀動脈痙攣的同時要聯(lián)合抗栓、抗凝甚至介入治療才能緩解病情［16］。β阻滯藥可以抑制交感神經(jīng)，減輕循環(huán)中兒茶酚胺效應(yīng)，是治療ACS的基石，但KS患者應(yīng)用時定要慎重，尤其是非選擇性β阻滯藥，因其可阻斷β2受體的舒張血管作用、而暴露α受體加重冠狀動脈痙攣［17］。對于疼痛、煩躁劇烈者，阿片類藥物（嗎啡）應(yīng)慎重，因為阿片類藥物可誘發(fā)大量肥大細胞脫顆粒而加重過敏反應(yīng)，必要時可用芬太尼代替［17］。至于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin—angiotensin-aldosterone system，RAAS）阻斷劑是否可以改善預(yù)后，目前無確切報道。

本例患者第2次應(yīng)用碘克沙醇行介入治療時發(fā)生過敏反應(yīng)，為典型的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。該患者不僅出現(xiàn)了皮疹，還出現(xiàn)了胸悶，心電監(jiān)護示：Ⅱ、Ⅲ導(dǎo)聯(lián) ST段抬高（遺憾的是沒有能記錄）、肌鈣蛋白升高，符合ACS的改變。幸運的是在介入術(shù)中發(fā)生，經(jīng)過造影證實患者LCX出現(xiàn)狹窄，予以球囊擴張無效，冠狀動脈內(nèi)給予硝酸甘油后狹窄消失，故支持LCX發(fā)生痙攣。而該患者在介入治療過程指引導(dǎo)管未曾深插，導(dǎo)絲未曾進入過LCX，故LCX痙攣可以除外器械刺激，結(jié)合痙攣與皮疹同時發(fā)生，考慮痙攣由于藥物過敏引起，故診斷為KS明確。經(jīng)抗過敏、抗冠狀動脈痙攣治療后癥狀迅速緩解，患者轉(zhuǎn)危為安。術(shù)者第一時間認為LCX發(fā)生夾層，故送入球囊予以擴張，幸運的是LCX未發(fā)生夾層，否則需置入支架，增加患者經(jīng)濟負擔(dān)，甚至造成不良預(yù)后。由此可見KS會出現(xiàn)ACS樣表現(xiàn)，故臨床上容易誤診，而行溶栓或急診介入治療，增加患者的出血風(fēng)險及經(jīng)濟負擔(dān)。臨床醫(yī)師遇到過敏合并ACS樣表現(xiàn)的患者，一定要考慮到KS可能，避免不必要的醫(yī)療措施。除此之外，遇到過敏患者也應(yīng)該常規(guī)查心電圖及心肌酶損傷標志物，避免KS漏診而造成災(zāi)難性后果。

不是所有發(fā)生過敏反應(yīng)者都會發(fā)生KS，這可能與機體的遺傳易感性、敏感性及環(huán)境因素等有關(guān)。然而有趣的是，Kounis［18］發(fā)現(xiàn)顯示KS與非過敏出現(xiàn)的ACS在發(fā)病機制上存在某些共同通路。Dauvergne等［19］同樣發(fā)現(xiàn)冠心病患者的冠狀動脈斑塊上的肥大細胞數(shù)量是健康人群的200倍。所以將來對ACS的治療是否會有新的篇章——抑制肥大細胞脫顆粒，有待臨床及實驗室的大規(guī)模研究予以證實。