多囊卵巢綜合征患者不同促排卵方案助孕結(jié)局分析及經(jīng)濟(jì)評價(jià)

戴芳芳，鄭波，郭鈺英，王寅，郭影，霍志欣，劉彥民

(邢臺不孕不育?？漆t(yī)院，邢臺 054001)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種在多個基因和多重環(huán)境因素作用下，由下丘腦垂體-卵巢軸和腎上腺軸功能紊亂所引起的臨床異常表現(xiàn)綜合征。其重要特征是內(nèi)分泌和代謝異常，其與卵泡發(fā)生、發(fā)育和排卵異常密切相關(guān)，是臨床上導(dǎo)致稀發(fā)排卵或無排卵不孕的主要原因。文獻(xiàn)報(bào)道PCOS患者約占無排卵性不孕患者的75%，且PCOS患者在藥物誘導(dǎo)排卵成功妊娠后，仍有3倍于正常人的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生胚胎丟失，提示PCOS不但引起排卵障礙，還可引起卵子質(zhì)量下降、自然流產(chǎn)率增高等[1]。PCOS患者中約80%可能通過促排卵等藥物治療解決生育問題，剩余約20%需要通過IVF/ICSI-ET助孕技術(shù)解決。在助孕過程中，因?yàn)槠涮厥獾牟±砩砑皟?nèi)分泌情況，容易發(fā)生卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，或者發(fā)生卵泡對促排卵藥物反應(yīng)不良，發(fā)生卵巢慢反應(yīng)等；以及自然流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。本研究回顧性分析了不同助孕方案在PCOS患者中的應(yīng)用，通過比較不同方案的助孕結(jié)局及經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，以期為臨床方案的選擇提供參考。

資料與方法

一、研究對象及分組

回顧性分析2017年6月至2019年6月在本院生殖中心因PCOS或輸卵管因素合并PCOS行IVF/ICSI-ET助孕患者的臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)采用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)，高雄激素血癥及高胰島素血癥須治療至正常水平后進(jìn)入周期；(2)年齡<35歲，F(xiàn)SH<10 U/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病及輸卵管積水未處理者；(2)合并子宮畸形；(3)夫婦雙方任意一方染色體異常；(4)男方重度少弱畸精子癥者。

共納入575個周期。根據(jù)促排卵方案不同分為3組：拮抗劑方案組(112個周期)；改良超長方案組(60個周期)；長效長方案組(403個周期)。其中，全胚胎冷凍首次解凍后行凍融胚胎移植(FET)中：拮抗劑方案組90個周期，改良超長方案組24個周期，長方案組129個周期。

二、研究方法

1.促排卵方案：(1)拮抗劑方案：自短效避孕藥(OC)撤藥性出血第2～3天，抽血檢查內(nèi)分泌激素水平及B超檢查后給予重組FSH(r-FSH，普麗康，默沙東，荷蘭)100～150 U/d起始，根據(jù)陰道B超監(jiān)測卵泡生長情況隨時調(diào)整給藥劑量，卵泡中后期酌情改用HMG(珠海麗珠制藥)促排卵。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)12 mm時給予GnRH拮抗劑(GnRH-ant，注射用醋酸西曲瑞克，思則凱，雪蘭諾，瑞士)0.25 mg/d，當(dāng)B超監(jiān)測有2～3個卵泡徑線≥18 mm時給予注射用HCG 5 000～10 000 U；若E2>11 010 pmol/L，選用達(dá)必佳(曲普瑞林，輝凌，德國)0.2 mg或達(dá)必佳0.2 mg+HCG 2 000 U注射，誘發(fā)排卵，35～36 h后取卵。(2)改良超長方案：OC撤藥性出血第2天，首次注射1.500～1.875 mg GnRH激動劑(GnRH-a，注射用醋酸曲普瑞林，達(dá)菲林，益普生，法國)，25～28 d后再次注射相同劑量的GnRH-a，注射后14～20 d抽血查性激素水平和陰道超聲檢查，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)E2有升高趨勢時，即開始使用HMG肌肉注射促排卵，HMG啟始用量為75～150 U/d，共4～5 d后返院；根據(jù)陰道超聲檢查，結(jié)合血清激素水平檢測評估卵泡發(fā)育情況來調(diào)整Gn用量。當(dāng)B超監(jiān)測有2～3個卵泡徑線≥18 mm時給予注射用HCG 5 000～10 000 U，36 h后取卵。(3)長效長方案：OC服用18 d后應(yīng)用GnRH-a(益普生，法國)1.25～1.50 mg一次垂體降調(diào)節(jié)后，于月經(jīng)周期第4～7日達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)，即給予r-FSH(默沙東，荷蘭)75～150 U/d起始促排卵，卵泡中后期酌情改用HMG促排卵，扳機(jī)及取卵時間標(biāo)準(zhǔn)同上。

2.人工授精及胚胎移植：取卵后4～6 h行IVF或ICSI授精，受精后16～20 h觀察受精情況，72 h評估胚胎質(zhì)量后選擇1～2枚胚胎進(jìn)行胚胎移植。對于存在OHSS高危因素、拮抗劑方案應(yīng)用GnRH-a扳機(jī)患者或存在其他因素不適宜新鮮周期移植的患者，通過玻璃化冷凍技術(shù)行全胚胎冷凍保存。間隔1～3個月適時進(jìn)行FET助孕。

3.黃體支持：新鮮周期移植患者，于取卵后開始應(yīng)用黃體酮軟膠囊(安琪坦，Besins-Iscovsco，法國)0.2 g，每日3次陰道上藥。胚胎移植后2周進(jìn)行血清β-HCG水平測定，移植后33～35 d行B超檢查，以超聲確認(rèn)孕囊者確定為臨床妊娠。

4.FET周期：OC使用1周期撤藥性出血第2天應(yīng)用戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂，拜耳醫(yī)藥，德國)共12～20 d，當(dāng)內(nèi)膜厚度達(dá)到7 mm以上時，注射黃體酮針劑(黃體酮注射液，浙江仙琚藥業(yè))60 mg/d轉(zhuǎn)化內(nèi)膜。轉(zhuǎn)化后第3天或第5天擇優(yōu)選擇解凍移植1～2枚優(yōu)質(zhì)卵裂期胚胎或囊胚。移植后14 d測血β-HCG水平，移植后33～35 d行B超檢查，以超聲確認(rèn)孕囊者確定為臨床妊娠。

三、觀察指標(biāo)

1.患者一般資料：包括3組患者的年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、基礎(chǔ)激素[抗苗勒管激素(AMH)、FSH、E2、P]水平。

2.治療情況及妊娠結(jié)局：包括3組患者的Gn天數(shù)、Gn總量、獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、HCG日內(nèi)膜厚度、新鮮周期移植率、全胚冷凍率、新鮮周期臨床妊娠率、新鮮周期著床率、平均移植胚胎數(shù)、中重度OHSS發(fā)生率、早期流產(chǎn)率、單取卵周期累計(jì)妊娠率。

3.全胚冷凍首次FET情況：包括3組患者的年齡、補(bǔ)佳樂用藥天數(shù)、補(bǔ)佳樂用量、移植日內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、著床率、流產(chǎn)率。

4.衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)：獲得1枚卵子、1枚胚胎、1枚可用胚胎等相關(guān)費(fèi)用；單個取卵周期花費(fèi)；達(dá)到首次妊娠花費(fèi)；達(dá)到妊娠累計(jì)移植次數(shù)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、患者一般資料比較

本研究共納入575個周期，其中拮抗劑方案組112個周期、改良超長方案組60個周期、長效長方案組403個周期。不同促排卵方案間患者年齡、不孕年限、BMI、基礎(chǔ)激素(AMH、FSH、E2、P)水平比較均無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

表1 不同促排卵方案組間患者一般資料比較(-±s)

二、患者促排卵情況及新鮮移植周期治療結(jié)局比較

不同促排卵方案組間比較，拮抗劑方案組Gn天數(shù)及用藥量均顯著低于其他兩組(P<0.05)，移植日內(nèi)膜厚度亦顯著低于其他兩組(P<0.05)；3組間獲卵數(shù)比較無顯著性差異(P>0.05)。拮抗劑組新鮮周期移植率顯著低于其他兩組，全胚冷凍率則顯著高于其他兩組(P<0.05)。拮抗劑方案組中重度OHSS發(fā)生率顯著低于長效長方案組(P<0.05)。3組間新鮮移植周期平均移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、著床率、早期流產(chǎn)率比較均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表2 不同促排卵方案組間促排卵情況及新鮮移植治療結(jié)局比較[(-±s)，%]

三、患者全胚冷凍后首次FET周期治療結(jié)局比較

全胚冷凍后首次FET周期中，拮抗劑方案組90個周期，改良超長方案組24個周期，長方案組129個周期。3組患者的年齡、補(bǔ)佳樂用藥天數(shù)、補(bǔ)佳樂用量、移植日內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、著床率、流產(chǎn)率比較均無顯著性差異(P>0.05)；3組患者的單取卵周期累計(jì)妊娠率(統(tǒng)計(jì)時間截止2020年3月)比較亦無顯著性差異(P>0.05)(表3)。

表3 全胚冷凍首次FET不同促排卵方案組間治療結(jié)局比較[(-±s)，%]

四、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

獲得1枚卵子、1枚胚胎、1枚可用胚胎的費(fèi)用均以拮抗劑方案組相對較高，但組間比較尚無顯著性差異(P>0.05)；單個取卵周期花費(fèi)、達(dá)到首次妊娠花費(fèi)均為拮抗劑方案組最高，改良超長方案組最低，3組間比較均有顯著性差異(P<0.05)；達(dá)到妊娠累計(jì)移植次數(shù)3組間比較無顯著性差異(P>0.05)(表4)。

表4 不同促排卵方案組間患者達(dá)到妊娠的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)比較[(-±s)，元]

討 論

PCOS是一類復(fù)雜的內(nèi)分泌紊亂性疾病，總體發(fā)病率約為5%～10%，在我國漢族19～45歲育齡婦女中的發(fā)病率為5.61%[4]，因其特殊的病理生理特征，是臨床上促排卵的難點(diǎn)病癥之一，其主要表現(xiàn)為卵巢多囊樣改變，睪酮、LH持續(xù)高水平(FSH/LH降低)等特征。另外，因其卵泡發(fā)育“治療窗”較窄，Gn啟動劑量略低可能卵泡生長無法啟動，略高則可能引發(fā)卵巢高反應(yīng)發(fā)生OHSS[5]。PCOS患者在無腔卵泡(腔前卵泡)發(fā)生階段，卵泡形成后，部分原始卵泡脫離原始卵泡池，發(fā)育成初級卵泡、次級卵泡，隨著這些卵泡的不斷發(fā)生、發(fā)育，其分泌AMH逐漸增多，血中AMH水平升高，而AMH可抑制原始卵泡的發(fā)生、募集，使原始卵泡處于休眠狀態(tài)，故PCOS患者表現(xiàn)為高卵巢儲備功能。此外，PCOS患者抑制素B水平升高，抑制FSH的正常上升，影響卵泡的生長發(fā)育和排卵，但又由于FSH未被完全抑制，PCOS卵巢內(nèi)卵泡會停留在各個不同階段或發(fā)生提前閉鎖、凋亡[1]。此種異常的內(nèi)分泌激素水平，可引起子宮內(nèi)膜與胚胎的發(fā)育不同步，使胚胎著床率、臨床妊娠率降低[6-7]。

針對上述PCOS患者異常體質(zhì)情況，各中心多采用的促排卵方案有拮抗劑方案、長方案、溫和刺激方案等[8]。拮抗劑方案用于PCOS患者主要優(yōu)勢是可以利用GnRH-a代替HCG扳機(jī)誘導(dǎo)卵子成熟，可顯著降低甚至完全避免早發(fā)型OHSS的發(fā)生，近年來更多地應(yīng)用于PCOS患者[9-11]。長方案是經(jīng)典的促排卵方案，利用GnRH-a進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié)，降低內(nèi)源性LH水平，有效降低PCOS患者的高LH血癥，同時在卵泡期添加外源性促性腺激素促進(jìn)多個卵泡發(fā)育，目前很多中心仍采用此種方案[12]。另外，多名學(xué)者推薦PCOS患者應(yīng)用改良超長方案，認(rèn)為此方案可通過多種機(jī)制提高患者的著床率和妊娠率[7，13-14]，該方案在應(yīng)用2次半量以下小劑量垂體降調(diào)節(jié)控制PCOS患者的高LH水平以及早發(fā)LH峰的同時，對垂體無過度抑制，應(yīng)用HMG促排卵因其含有等量FSH和LH活性成分，可彌補(bǔ)降調(diào)節(jié)引起的LH不足。3種方案各有優(yōu)缺點(diǎn)，近期研究分析顯示，拮抗劑方案與激動劑方案在獲卵數(shù)、臨床妊娠率、流產(chǎn)率、周期取消率和多胎妊娠率方面沒有明顯差異[15]。然而不同的研究得到的結(jié)論不盡相同，仍有待于后續(xù)進(jìn)一步探討驗(yàn)證。

本研究對PCOS患者應(yīng)用長效長方案、改良超長方案、拮抗劑方案的助孕結(jié)局、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)進(jìn)行了綜合分析，其中長效長方案、拮抗劑方案促排卵，根據(jù)“兩細(xì)胞兩促性腺激素系統(tǒng)”理論早卵泡期以r-FSH為主，中后期酌情改用HMG，亦是目前較公認(rèn)及常用的用藥方案。改良超長方案是根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[7，16]的經(jīng)驗(yàn)方案，全程應(yīng)用HMG促排卵。

本研究結(jié)果顯示，PCOS患者采用拮抗劑方案Gn天數(shù)、Gn用量均最低，與其他兩組有顯著性差異，考慮與拮抗劑方案避免了前期的垂體降調(diào)節(jié)，卵巢內(nèi)存在發(fā)育不同階段的卵泡，以及內(nèi)源性FSH未被抑制有關(guān)，這與胡琳莉等[17]報(bào)道的觀點(diǎn)一致。降調(diào)節(jié)方案子宮內(nèi)膜厚度顯著厚于拮抗劑方案，表明降調(diào)節(jié)方案在內(nèi)膜厚度方面優(yōu)于拮抗劑方案[11]。3組間鮮胚移植臨床妊娠率、著床率、早期流產(chǎn)率比較均無顯著性差異，說明拮抗劑方案雖內(nèi)膜厚度可能薄于降調(diào)節(jié)方案，但子宮內(nèi)膜容受性無明顯差異。蔡文元等[16]研究顯示，在卵巢高反應(yīng)患者中拮抗劑方案組的胚胎著床率、妊娠率、抱嬰率均顯著低于改良超長方案組，考慮其拮抗劑方案組中有OHSS風(fēng)險(xiǎn)的患者均采用GnRH-a+HCG聯(lián)合扳機(jī)，此類患者并未作為不能鮮胚移植的人群，故研究結(jié)論可能與本研究不同。本研究結(jié)果顯示拮抗劑方案組可移植胚胎數(shù)相對較高，雖無顯著性差異，仍進(jìn)一步說明拮抗劑方案并不降低PCOS患者的卵子質(zhì)量，且似乎有更好的趨勢。

在解凍周期胚胎移植方面，有觀點(diǎn)認(rèn)為拮抗劑方案的妊娠率較高[18]。本研究在應(yīng)用同一內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的條件下，比較全胚冷凍首次FET周期中3組患者的年齡、補(bǔ)佳樂用藥天數(shù)、補(bǔ)佳樂用量、移植日內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、著床率、流產(chǎn)率等，結(jié)果顯示3組間均無顯著性差異，進(jìn)一步說明3種不同促排卵方案所形成的胚胎質(zhì)量無明顯差異。

本研究對新鮮周期、全胚冷凍FET周期的臨床數(shù)據(jù)綜合分析顯示，3種方案總的妊娠結(jié)局無明顯差異，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)就每種方案可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)等指標(biāo)進(jìn)一步考慮。防止并發(fā)癥是IVF/ICSI-ET重點(diǎn)關(guān)注的問題，尤其OHSS是PCOS患者最易發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，拮抗劑方案通過GnRH-a扳機(jī)，能夠很好地預(yù)防OHSS的發(fā)生[19]，但同時因GnRH-a扳機(jī)對黃體功能的影響，使其全胚冷凍率明顯增加。改良超長方案通過充分降調(diào)節(jié)，除有效抑制內(nèi)源性LH外，抑制了過多的竇卵泡發(fā)育，改善了生殖內(nèi)環(huán)境；同時其應(yīng)用HMG促排卵，HMG成分除尿源性FSH外，還含有低劑量的HCG，其FSH為絕經(jīng)期女性尿中提取的含有較高的糖基化FSH，具有卵泡閾值高選擇、E2分泌偏低等特點(diǎn)，有利于募集數(shù)量少、更好的卵泡[20]。另外其內(nèi)含有的低劑量HCG能夠閉鎖LH閾值較低的卵泡，在維持大卵泡生長的同時促使小卵泡閉鎖[21]，由此降低OHSS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中改良超長方案的OHSS發(fā)生率數(shù)據(jù)上低于長效長方案，但尚無顯著性差異，考慮與例數(shù)少有關(guān)。關(guān)于拮抗劑方案與降調(diào)節(jié)方案經(jīng)濟(jì)花費(fèi)的比較，Copperman等[22]比較了單個療程和單次妊娠中使用GnRH-a或GnRH-ant的耗費(fèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用GnRH-a者費(fèi)用更為低廉。本研究中3組方案的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)比較顯示，獲得1枚卵子、1枚胚胎、1枚可用胚胎的經(jīng)濟(jì)花費(fèi)無顯著性差異；而單個取卵周期花費(fèi)、達(dá)到首次妊娠花費(fèi)均為拮抗劑方案最高、超長方案最低，主要原因可能為拮抗劑方案促排卵周期中應(yīng)用了進(jìn)口基因重組的Gn類藥物，而改良超長方案則可以完全應(yīng)用國產(chǎn)尿源性Gn促排卵，且拮抗劑方案全胚冷凍率明顯高于其他兩組，進(jìn)一步增加了其獲得首次妊娠的費(fèi)用。

綜上所述，拮抗劑方案、改良超長方案、長效長方案仍是臨床上常用于PCOS患者的促排卵方案，3種方案可以獲得相似的妊娠結(jié)局。其中拮抗劑方案以其能明顯降低OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為最大優(yōu)勢，但結(jié)合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)綜合比較顯示，改良超長方案對于PCOS患者來說是一個較好的選擇。