主食攝入與全因死亡及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性隊(duì)列研究

夏雪，劉芳超，楊學(xué)禮，陳紀(jì)春，李建新，曹杰，陳恕鳳，李瑩，趙連成，魯向鋒，黃建鳳，顧東風(fēng)

全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，2017年歸因于膳食危險(xiǎn)因素的死亡例數(shù)高達(dá)1 100萬(wàn)，約占全球總死亡的22%，其中超過(guò)90%死于心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）[1]。1990～2016年，我國(guó)CVD負(fù)擔(dān)絕對(duì)值增長(zhǎng)了33.7%[2]。保持健康生活方式是CVD防控的關(guān)鍵舉措[3]。作為三大宏量營(yíng)養(yǎng)素之一的碳水化合物，其理想攝入水平近年來(lái)備受關(guān)注。隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)，短期低碳水化合物膳食有助于減輕體重[4-5]，改善糖脂代謝[6-7]，但其長(zhǎng)期效應(yīng)目前尚無(wú)定論。前瞻性城鄉(xiāng)流行病學(xué)研究（the Prospective Urban Rural Epidemiology，PURE）提示，低碳水化合物供能比可降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響[8]；美國(guó)營(yíng)養(yǎng)與健康調(diào)查（the National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）等研究則指出，隨碳水化合物攝入量降低，人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)呈增加趨勢(shì)[9-10]。與此同時(shí)，部分研究發(fā)現(xiàn)碳水化合物攝入量與全因死亡及CVD風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[11]或呈現(xiàn)U型曲線關(guān)系[12-13]。此外，碳水化合物的長(zhǎng)期健康效應(yīng)還可能與人群的膳食模式密切相關(guān)[9,14]。

以谷薯類為代表的主食作為我國(guó)傳統(tǒng)膳食中不可或缺的部分，很大程度上體現(xiàn)了人群碳水化合物的攝入水平[15-16]。2015年“中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)狀況變遷的隊(duì)列研究”結(jié)果顯示，我國(guó)北方地區(qū)主食攝入量普遍高于南方。此外，南北方人群在主食種類選擇上也存在顯著差異。南方地區(qū)基本以大米為主，而北方地區(qū)主食種類則相對(duì)豐富，雜糧攝入量明顯高于南方[17-18]。本研究以中國(guó)心血管疾病流行病多中心協(xié)作研究（China Multi-Center Collaborative Study of Cardiovascular Epidemiology，ChinaMUCA）隊(duì)列人群為基礎(chǔ)，對(duì)我國(guó)南北方人群主食攝入與全因死亡及CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探討。

1 資料與方法

研究對(duì)象：ChinaMUCA研究于1998年秋季開展，采用整群隨機(jī)抽樣設(shè)計(jì)，在我國(guó)不同地區(qū)共抽取15個(gè)樣本人群，范圍橫跨我國(guó)南北方地區(qū)，覆蓋黑龍江、北京、山西、陜西、江蘇、浙江、廣西，四川及廣東等省級(jí)行政區(qū)。每個(gè)樣本人群約1 000例研究對(duì)象，年齡35～59歲，男女各半。其中，11個(gè)樣本11 480例參與了后續(xù)隨訪工作。本研究納入接受至少一次隨訪者10 495例，排除主食攝入信息缺失者27例，基線調(diào)查時(shí)已患有CVD、腫瘤或終末期腎病者63例，血糖測(cè)量條件不合格者1 090例后，最終共納入9 315例研究對(duì)象（圖1）。研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

圖1 研究對(duì)象納入排除流程圖

資料收集：包括問(wèn)卷調(diào)查、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查。問(wèn)卷調(diào)查由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)考核的調(diào)查員進(jìn)行，調(diào)查內(nèi)容包括研究對(duì)象的社會(huì)人口學(xué)特征、生活方式、疾病史、家族史及過(guò)去1年中各類食物的食用頻率及食用量。身高、體重取2次連續(xù)測(cè)量均值，并根據(jù)體重（kg）/身高（m）2計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）；采用汞柱式血壓計(jì)測(cè)量坐位右臂血壓，取3次測(cè)量均值。采集12 h空腹靜脈血測(cè)量血糖指標(biāo)。

變量定義：（1）吸煙：一生中至少吸過(guò)1斤煙葉或20包煙，或每日至少吸1支且連續(xù)吸煙至少1年；（2）飲酒：過(guò)去1年中，至少每周飲酒1次；（3）體力活動(dòng)達(dá)到推薦水平：每周至少150 min中等強(qiáng)度體力活動(dòng)，或每周至少75 min高強(qiáng)度體力活動(dòng)，或相等量的兩種強(qiáng)度體力活動(dòng)的組合[19]；（4）高血壓：收縮壓 ≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓 ≥90 mmHg 或近2周服用降壓藥；（5）糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L或近2周服用降糖藥或注射胰島素；（6）基線膳食因素：包括過(guò)去1年中蔬菜（是否≥500 g/d）、水果（是否≥1 000 g/周）及紅肉（是否≥100 g/d）的攝入情況。

隨訪結(jié)局：在2007～2008年及2012～2015年分別進(jìn)行兩次隨訪，收集研究對(duì)象的發(fā)病及死亡信息。研究終點(diǎn)為全因死亡及CVD事件。CVD事件定義為首發(fā)的不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、腦卒中、心力衰竭及各種CVD導(dǎo)致的死亡（ICD-10：I00-I99）。所有發(fā)病及死亡記錄均經(jīng)過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院終點(diǎn)評(píng)價(jià)委員會(huì)專家審核。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：以長(zhǎng)江干流為界，定義長(zhǎng)江以北為北方地區(qū)，以南為南方地區(qū)，分別進(jìn)行分析。根據(jù)基線主食攝入情況及《中國(guó)居民膳食指南（2016）》谷薯類推薦攝入量[20]，將研究對(duì)象劃分為4組：＜250 g/d組，（≥250～＜400）g/d組，（≥400～＜500）g/d組及≥500 g/d組，并將（≥250～＜400）g/d組作為參照。研究對(duì)象年齡及BMI均呈偏態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。分類變量以例（%）表示。采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)比較組間差異。采用Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)評(píng)估不同主食攝入量分組間北方人群占比的變化趨勢(shì)。采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析主食攝入量與結(jié)局事件間的關(guān)系，調(diào)整基線協(xié)變量后，計(jì)算各組結(jié)局事件HR及其95%CI：模型1調(diào)整性別、年齡；模型2在模型1的基礎(chǔ)上調(diào)整城鄉(xiāng)分布、受教育程度、吸煙、飲酒、高血壓及糖尿病病史；模型3 進(jìn)一步調(diào)整體力活動(dòng)水平、BMI及膳食因素（蔬菜、水果及紅肉攝入情況）。僅納入基線時(shí)無(wú)糖尿病者或剔除隨訪3年內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件者進(jìn)行敏感度分析。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SAS 9.4完成，雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究對(duì)象基線特征（表1）：納入的9 315例研究對(duì)象，其中南方地區(qū)4 514例，中位年齡46.9歲；北方地區(qū)4 801例，中位年齡45.2歲。研究對(duì)象主食攝入量主要集中在（≥250～＜500）g/d之間，主食攝入量較高組中北方人群占比顯著增加（P趨勢(shì)＜0.001）。隨主食攝入量增加，南方人群蔬菜及紅肉攝入量也相應(yīng)增加，水果攝入量在各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；北方地區(qū)水果及紅肉攝入量則明顯減少，每日主食攝入＜250 g組及≥500 g組蔬菜攝入量相對(duì)較高?？傮w而言，隨主食攝入量增加，男性、吸煙及體力活動(dòng)達(dá)到推薦水平者占比均增加，城鎮(zhèn)居民及具有高中以上學(xué)歷者占比減少。

主食攝入量與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（表2、圖2）：經(jīng)過(guò)127 059人年的隨訪，南方地區(qū)共發(fā)生全因死亡394例，死亡率647.02/10萬(wàn)人年，北方地區(qū)324例，死亡率489.69/10萬(wàn)人年。全因死亡風(fēng)險(xiǎn)在不同主食攝入量組間的差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在南方地區(qū)，主食攝入量與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)間呈U型趨勢(shì)，主食攝入量＜250 g/d及≥500 g/d者死亡風(fēng)險(xiǎn)均有所上升。以（≥250～＜400）g/d組為參照，多因素調(diào)整后，南方地區(qū)＜250 g/d組、（≥400～＜500）g/d組及≥500 g/d組全因死亡HR（95%CI）分別為1.30（0.93～1.82），1.08（0.84～1.38）及1.37（0.89～2.11）。北方地區(qū)各組HR（95%CI）分別為0.96（0.38～2.41），1.12（0.81～1.54）及0.95（0.65～1.38）。

主食攝入量與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（表2、圖3）：隨訪期間共發(fā)生CVD事件564例，其中北方地區(qū)發(fā)生率（613.62/10萬(wàn)人年）遠(yuǎn)高于南方（259.46/10萬(wàn)人年）。在南方人群中，主食攝入量與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間同樣呈現(xiàn)U型趨勢(shì)，與攝入量（≥250～＜400）g/d組相比，攝入量＜250 g/d組及≥500 g/d組CVD風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，HR（95%CI）分別為1.37（0.85～2.22）及1.35（0.73～2.52）。在北方人群中，以（≥250～＜400）g/d組為參照，主食攝入量＜250 g/d組CVD風(fēng)險(xiǎn)較高而≥500 g/d組風(fēng)險(xiǎn)較低，各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 研究對(duì)象基線特征[例(%)]

圖2 南北方地區(qū)人群基線主食攝入量與全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

表2 主食攝入量與全因死亡及心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

圖3 南北方地區(qū)人群基線主食攝入量與心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

敏感度分析（表3）：僅納入8 633例基線調(diào)查無(wú)糖尿病研究對(duì)象時(shí)，南方地區(qū)主食攝入量與全因死亡及CVD風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)未見明顯改變，北方地區(qū)主食攝入量＜250 g/d及≥500 g/d者死亡風(fēng)險(xiǎn)略增加；剔除115例隨訪3年內(nèi)死亡或發(fā)生CVD事件者后，南北方地區(qū)全因死亡及CVD風(fēng)險(xiǎn)均無(wú)顯著改變。

表3 僅納入8 633例基線無(wú)糖尿病者或剔除115例隨訪3年內(nèi)發(fā)生終點(diǎn)事件者的敏感度分析結(jié)果

3 討論

本研究是我國(guó)首個(gè)探討主食攝入與全因死亡及CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的全國(guó)性隊(duì)列研究。研究發(fā)現(xiàn)南方人群中主食攝入量偏低（＜250 g/d）及偏高（≥500 g/d）者全因死亡及CVD風(fēng)險(xiǎn)有所增加但差異均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平，北方地區(qū)主食攝入量與結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間則未見類似趨勢(shì)。

碳水化合物攝入量與人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系目前并無(wú)定論。覆蓋18個(gè)國(guó)家13萬(wàn)余例研究對(duì)象的PURE研究顯示，隨膳食碳水化合物供能比增加，人群全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加[8]，但該研究中高碳水化合物攝入者主要集中在欠發(fā)達(dá)地區(qū)，而低碳水化合物攝入人群大多來(lái)自歐美國(guó)家，這種地域差異可能導(dǎo)致主食攝入量不足的風(fēng)險(xiǎn)被低估，而主食攝入量增加所帶來(lái)的危害被高估。主食攝入量對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)的影響同樣尚未明確。我國(guó)上海人群隊(duì)列研究納入近6.5萬(wàn)中年女性及5萬(wàn)余中年男性，結(jié)果表明，總碳水化合物攝入過(guò)多將顯著增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[21]。但日本一項(xiàng)覆蓋8萬(wàn)余例研究對(duì)象的隊(duì)列研究卻顯示，米飯攝入量與男性CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)間呈現(xiàn)負(fù)向關(guān)聯(lián)[22]。這也提示，主食攝入量與結(jié)局事件間的關(guān)聯(lián)可能受到地域間膳食模式及主食種類的綜合影響?？紤]到我國(guó)南北方地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平及膳食習(xí)慣存在著一定差異，本研究采用了分層分析的方法，并對(duì)研究對(duì)象的受教育程度及城鄉(xiāng)分布進(jìn)行了調(diào)整。研究結(jié)果顯示，主食攝入對(duì)于全因死亡及CVD風(fēng)險(xiǎn)的影響在我國(guó)南北方地區(qū)間存在潛在差異。另一方面，為避免某些重大慢性疾病患者因患病導(dǎo)致主食攝入量偏低而近期死亡風(fēng)險(xiǎn)增高造成的混雜，本研究在基線時(shí)對(duì)腫瘤及終末期腎病患者進(jìn)行了排除。同時(shí)，在僅納入基線無(wú)糖尿病者及剔除隨訪前3年內(nèi)發(fā)生結(jié)局事件者的敏感度分析中，研究結(jié)果均未發(fā)生明顯改變，提示低主食攝入量與全因死亡及CVD風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)并非基線健康狀況所致。

此外，既往研究大多以人群碳水化合物攝入量分位數(shù)分組，但不同地區(qū)間主食的絕對(duì)攝入量存在明顯差異，東南亞等地區(qū)低攝入組人群的絕對(duì)攝入量可能與歐美地區(qū)中等甚至較高攝入組相當(dāng)。美國(guó)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究（the Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）顯示，低碳水化合物及高碳水化合物膳食均與全因死亡相關(guān)，提示既往基于不同人群得出的正向與反向關(guān)聯(lián)可能均為主食攝入量與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)間真實(shí)關(guān)聯(lián)的一部分[13]。本研究采用主食攝入量的絕對(duì)值進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)南方地區(qū)主食攝入量與全因死亡及CVD風(fēng)險(xiǎn)間存在著近似U型的關(guān)系，與ARIC結(jié)果一致。

本研究采用前瞻性隊(duì)列設(shè)計(jì)，首次在全國(guó)范圍對(duì)主食攝入與全因死亡及CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行探討，調(diào)查中質(zhì)控嚴(yán)格，結(jié)果具有一定代表性。研究采用分層分析方法，將南北方地區(qū)膳食模式及主食種類的差異納入考慮，所得研究結(jié)果更加具有針對(duì)性。同時(shí)，采用主食的絕對(duì)攝入量而非分位數(shù)進(jìn)行分組，避免了不同地區(qū)攝入量的絕對(duì)差異對(duì)分析結(jié)果的影響，結(jié)論推廣性較強(qiáng)。本研究同樣存在一定的局限性。受基線膳食調(diào)查方法的限制，本研究無(wú)法分析不同種類主食對(duì)結(jié)局的影響，也無(wú)法排除總能量攝入對(duì)結(jié)局的干擾，但通過(guò)對(duì)不同地域的分層分析及對(duì)BMI與體力活動(dòng)水平的調(diào)整，在一定程度上控制了由此帶來(lái)的潛在混雜。同時(shí)，由于失訪者在年齡，受教育程度及地域分布等方面與隨訪者間存在一定差異（結(jié)果未在文中展示），潛在的失訪偏倚難以避免。另外，由于主食攝入量及相應(yīng)的社會(huì)人口學(xué)指標(biāo)均來(lái)自基線調(diào)查，本研究并未考慮隨訪期間人群主食攝入量與其他飲食習(xí)慣變化及社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展所帶來(lái)的影響，今后還需要更多大規(guī)模的長(zhǎng)期隊(duì)列隨訪對(duì)這一變化趨勢(shì)造成的影響進(jìn)行分析和探討。

本研究結(jié)果提示，主食攝入量與人群總死亡及CVD事件間并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，但考慮到研究樣本量限制，在南方地區(qū)觀察到的主食攝入量與結(jié)局事件間的“U”型趨勢(shì)及南北方地區(qū)的潛在差異仍需大樣本隊(duì)列研究進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突