許春生,馬翠真,房巨波*
(1. 山東省單縣東大醫(yī)院肝膽外科,山東 單縣;2. 山東省單縣東大醫(yī)院普外科,山東 單縣)
原發(fā)性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一,每年全球約有60萬新發(fā)病例,其死亡率僅次于胃癌和食管癌[1]。由于肝癌的起病隱匿,多數患者確診時已處于肝癌中晚期,錯過外科手術時機,生存期較短[2]。目前,對于無法進行手術的患者,肝動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是臨床上首選的治療手段,其近期治療有效率可高達70%,但仍存在較高的復發(fā)率[3]。研究發(fā)現[4],TACE的一方面通過抑制腫瘤病灶內新生血管的形成而起效,但另一方面對周圍正常的肝臟組織供血也有一定影響,當出現組織缺氧的情況下,體內血管內皮生長因子(VEGF)表達增加,促使殘存的腫瘤細胞進一步發(fā)生擴散和轉移,影響肝癌患者預后。因此國內大量研究指出[5],TACE術后聯合使用抗新生血管形成藥物可有效提高治療效果,減少疾病的復發(fā)。阿帕替尼是一種新型的抗新生血管生成的藥物,可靶向抑制VEGFR-2,具有廣譜抗腫瘤作用,有效抑制腫瘤細胞的增殖分化。研究表明[6-7],血清內脂素(visfatin)與抑制素(prohibitin,PHB)水平均與原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關。本研究通過觀察TACE治療聯合阿帕替尼對原發(fā)性肝癌患者臨床療效以及對血清visfatin、PHB的影響,以期為該病的臨床治療提供參考,現報道如下。
選取2016年1月至2017年1月山東省單縣東大醫(yī)院收治的80例原發(fā)性肝癌患者,根據隨機數字表法分為觀察組和對照組,每組各40例。其中對照組患者,男23例,女 17例;年齡 38~69歲,平均年齡 (53.8±5.4)歲;腫瘤直徑(7.56±2.23)cm;分型:彌漫型 9例,結節(jié) 20例,塊狀型11例,Child分級: A 級 15例,B 級 16例,C 級9例。觀察組患者年齡40~71歲,平均年齡(54.7±5.1)歲;腫瘤直徑(7.32±2.43)cm;分型:彌漫型8例,結節(jié)型19,塊狀型13例,Child分級:A 級14例,B 級17例,C 級9例。兩組的年齡、性別、腫瘤大小、分型、Child分級等一般資料均無顯著差異(P>0.05),具有可比性。所有患者均已知情同意,且本研究已經倫理委員會批準。
納入標準:⑴所有患者經影像學檢查、病理檢查等確診均符合原發(fā)性肝癌的診斷標準[8];⑵無法手術切除者或切除術后復發(fā)者;⑶患者此前均未接受任何放療和化療措施,ECOG評分≤2分,預計生存時間大于6個月;⑷所有患者均經影像學檢查排除其它部位轉移。
排除標準:⑴排除患有精神疾病或存在認知功能障礙;⑵嚴重心、肝、腎功能損害患者;⑶血常規(guī)異?;颊撸虎却嬖谄渌课粣盒阅[瘤;⑸凝血功能異常難以糾正的患者;⑹對本研究藥物過敏者。
對照組:行經導管TACE治療,具體操作方法如下:患者取仰臥位,局部浸潤麻醉鋪巾后,采用改良Seldinger法經股動脈穿刺置入導絲,經導絲置入導管后,于X線透視及DSA造影指導下明確腫瘤大小、數量以及供血動脈情況,將導管治愈靶血管處后退出導絲,經導管緩慢注射化療藥物以及栓塞劑,造影藥物:吡柔比星(廠家:深圳萬樂藥業(yè)有限公司,國藥準字:H10930106)10-20mg+超液態(tài)碘化油(廠家:LaboratorieGuerbrt)5-10mL;化療藥物:奧沙利鉑(廠家:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司,國藥準字:H20064296)50-100mg+吡柔比星10-30mg;栓塞劑:碘化油。藥物注射完成后退出導管,局部壓迫止血,常規(guī)采取保肝治療,同時密切監(jiān)測心率、血壓變化,防止化療過程中血壓異常導致休克。定期隨訪,密切觀察患者的用藥反應,若發(fā)生不良反應應及時采取治療措施。根據患者恢復情況可重復進行TACE治療,間隔時間>1月,共不超過12次。
觀察組在TACE治療基礎上給予口服甲磺酸阿帕替尼片(廠家:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國藥準字H20140103),服用方法:從TACE術后第4天開始口服,每次750mg,每日1次,根據患者耐受情況進行調整用量,耐受力差時可逐步調整劑量至500mg、250mg甚至停藥。
1.3.1 近期療效
在治療后1月、3月、6月、12月進行隨訪。依據RECIST標準[9]對所有患者治療效果進行評估。療效判定標準:(1)完全緩解(complete response,CR):病灶完全消失,增強CT提示無動脈期增強;(2)部分緩解(partial response,PR):病灶直徑較前縮小>30%,增強CT提示動脈期病灶直徑縮?。?0%;(3)進展(progressive disease,PD):病灶直徑較前增大20%,或出現新生病灶,增強CT提示動脈期病灶直徑增大>20%;(4)穩(wěn)定(stable disease,SD):病灶較前無明顯變化??傆行?(CR例數+PR例數)/該組例數×100%。
1.3.2 無進展生存時間
無進展生存時間(PFS)是指從開始第1次治療到患者出現病情進展(PD)或死亡的時間。
1.3.3 血清visfatin和PHB水平
分別于治療前及治療后3月清晨對患者行空腹靜脈取血操作,血液標本采用離心機離心5分鐘,離心條件為3000r/min,取血清進行冷凍保存待檢(保存在-70℃條件下),采用ELISA法測定血清visfatin、PHB水平,嚴格按試劑盒(廠家:聯科生物科技有限公司)說明書進行操作檢測。
1.3.4 不良反應
密切觀察監(jiān)測患者的治療過程中病情變化情況,對患者發(fā)生不良反應 (如發(fā)熱、惡心嘔吐、骨髓抑制、高血壓、腹痛、手足綜合征、蛋白尿) 進行觀察統(tǒng)計。
采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對所有數據進行分析, 計數資料以(n,%)的形式表示,采用卡方檢驗;計量資料以()表示,采用t檢驗;無進展生存時間采用 Kaplan - Meier 法進行繪圖分析,采用 log - rank 檢驗。P值<0.05為有統(tǒng)計學差異。
經治療后1月及3月,兩組患者治療有效率無明顯差異(P>0.05),治療后6月及12月觀察組治療有效率明顯高于對照組,P<0.05,有統(tǒng)計學意義,詳見表1。
觀察組中位PFS為12.6個月,顯著長于對照組(6.1個月),χ2=8.618,P=0.0022,有統(tǒng)計學差異。
與治療前相比,兩組患者治療后血清visfatin、PHB水平均顯著降低,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05);且與對照組比較,觀察組患者visfatin、PHB水平較低,差異具有統(tǒng)計學意義 (P<0.05)。詳見表 2。
觀察組不良反應發(fā)生率較對照組均有所增加,主要表現在高血壓、蛋白尿、手足綜合征(手掌、足底紅腫疼痛或指端紅斑)等方面,兩組相比有顯著差異(P<0.05);兩組均未出現重度血小板下降,所有不良反應經對癥處理后患者均可耐受,未影響治療。見表3。
表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]
表2 兩組患者visfatin、PHB水平比較( )
表2 兩組患者visfatin、PHB水平比較( )
組別 例數 visfatin (μg/L) t P PHB(pg/mL) t P治療前 治療后3月 治療前 治療后3月觀察組 127.69±5.36 35.41±4.10 86.485 0.000 229.84±6.15 91.68±4.57 114.042 0.000對照組 129.31±5.24 69.75±4.38 55.156 0.000 231.55±6.21 135.39±5.23 74.908 0.000 t值 1.367 36.200 1.237 39.803 P值 0.176 0.000 0.220 0.000
表3 兩組患者治療后不良反應發(fā)生率對比[n(%)]
原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率及死亡率均較高,該病早期癥狀不明顯,臨床確診時常伴有多發(fā)轉移,錯過最佳的手術切除時機。研究發(fā)現,對于中晚期肝癌患者采取放療或化療可明顯縮小腫瘤病灶體積,提高臨床療效[10,11]。TACE是常見的化療手段,可有效抑制腫瘤病灶組織內新生血管形成,阻斷腫瘤組織的血供從而起到治療的效果。但研究發(fā)現[12,13],TACE對治療包膜不完整、病灶較大的肝癌臨床效果欠佳。同時,TACE對周圍正常的肝臟組織供血也有一定影響,當出現組織缺氧的情況下,體內血管內皮生長因子(VEGF)表達增加,促使殘存的腫瘤細胞進一步發(fā)生擴散和轉移,影響肝癌患者預后。研究發(fā)現[14],腫瘤的轉移與復發(fā)與新生血管的形成密切相關。阿帕替尼是一種VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑,可有效抑制VEGF的表達水平及血管內皮細胞的增殖與遷移能力,從而抑制腫瘤細胞的生長。
本研究采用TACE治療聯合阿帕替尼對原發(fā)性肝癌,結果顯示:兩組患者治療后1、3個月治療有效率無明顯差異(P>0.05),但觀察組治療后6、12個月治療有效率顯著高于對照組(P<0.05),同時觀察組中位PFS明顯長于對照組,提示TACE聯合阿帕替尼能有效抑制肝癌患者的腫瘤細胞的增殖,延緩病情的發(fā)展,提高治療效果。分析認為:TACE的作用一方面在于注入靶血管的化療藥物具有直接的細胞毒作用,另一方面在于TACE直接阻斷了腫瘤組織及周圍組織的血供導致細胞缺血、缺氧以及壞死,然而后者代償性地刺激體內VEGF的活化,促進新生血管的形成,從而使肝癌患者出現復發(fā)和轉移;而阿帕替尼抑制了VEGFR-2活性,抑制新生血管的形成,阻斷了腫瘤細胞的營養(yǎng)供應通路,一定程度上彌補了單純使用TACE進行治療的缺陷,提高肝癌患者的治療效果,延長了患者腫瘤進展時間。Qing等研究證實,阿帕替尼能有效延長肝癌患者腫瘤進展時間[15],與本研究結果相符。
此外,本研究中觀察組治療期間發(fā)生的不良反應情況更多,主要表現在高血壓、蛋白尿、手足綜合征等方面,考慮是與服用阿帕替尼相關,患者多表現為輕中度血壓升高,考慮與血管退化導致的外周阻力升高相關,注意監(jiān)測血壓、清淡飲食,常規(guī)服用降壓藥物即可;蛋白尿及手足綜合征則是服用阿帕替尼后常見的不良反應,注意定期復查尿常規(guī)及腎功能,注意加強皮膚的護理工作,必要時局部可使用抗菌藥膏。
近年來,異常表達的組織蛋白研究在肝癌研究中已成為熱點問題,PHB是一種細胞膜蛋白,廣泛表達于多種腫瘤細胞中,PHB基因的缺失可抑制人肝癌細胞株細胞的增殖,導致細胞凋亡。石娟娟等[16]研究提出,PHB可能參與肝癌的發(fā)生和發(fā)展過程,PHB水平與肝臟細胞損傷程度、肝癌的惡性程度密切相關。Visfatin是由內臟脂肪分泌的活性因子,廣泛存在于消化系統(tǒng)中,可參與糖尿病、高脂血癥、肥胖等脂質代謝異常的疾病。研究表明,visfatin與結腸癌、胃癌等多種腫瘤的發(fā)病及進展相關,其機制考慮與促進血管生成、胰島素抵抗以及細胞周期的調控相關[17]。肝癌患者血清內臟脂肪素水平升高與患者營養(yǎng)狀態(tài)和腫瘤TNM分期相關,高血清內臟脂肪素水平是肝癌死亡的危險因素之一[18]。
本研究中,治療后兩組患者血清visfatin、PHB水平均顯著下降,而觀察組visfatin、PHB水平明顯低于對照組,提示TACE 聯合阿帕替尼治療能夠顯著提高臨床療效,改善患者預后,下調visfatin、PHB水平。分析原因認為:肝動脈為肝臟轉移病灶主要血供來源,TACE將化療藥物直接灌注到相關腫瘤供血肝動脈殺滅腫瘤細胞,同時阻斷病灶血供抑制血管增生,促進細胞凋亡,相關因子明顯下降;阿帕替尼可抑制血管內皮細胞的再生,抑制新生血管的形成,避免腫瘤細胞的再生,從而降低visfatin水平;此外研究表明,阿帕替尼通過上調P53基因以及caspase-3、8水平對HepG2細胞的增殖和遷移愈合起抑制作用[19],聯合兩種治療方法可有效提高增強化療的療效,抑制外周血visfatin、PHB水平的表達,抑制腫瘤血管的新生,縮小病灶體積,改善患者的預后。
綜上所述,TACE聯合阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌提高患者中遠期臨床療效,下調visfatin、PHB水平,延緩疾病的進展,但仍存在較多的不良反應,總體可耐受。