1 歲半起病的SGCE 肌陣攣-肌張力障礙1 例臨床特征和基因分析

牟常華 王紀(jì)文 周昀箐 王英燕 賀影忠 王翠錦 姚如恩

國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（上海 200127）

肌陣攣-肌張力障礙（myoclonus-dystonia，M-D）是一種運(yùn)動(dòng)障礙，其特征是快速、短暫的肌肉收縮和/或持續(xù)的扭轉(zhuǎn)和重復(fù)的運(yùn)動(dòng)，約50%由位于7q21.3上編碼ε-肌糖（epsilon-sarcoglycan）蛋白的SGCE基因變異所致。SGCE肌陣攣-肌張力障礙（SGCE-M-D）又稱為肌張力障礙11型（dystonia 11，DYT11）或肌張力障礙-SGCE（DYT-SGCE），既往用于SGCE-M-D的其他術(shù)語(yǔ)包括遺傳性肌陣攣-肌張力障礙綜合征（inherited myoclonus-dystonia syndrome）和酒精反應(yīng)性肌陣攣性肌張力障礙（alcohol-responsive myoclonic dystonia）等[1]。目前國(guó)外已有多個(gè)M-D家系或病例的研究報(bào)道，而國(guó)內(nèi)則罕見報(bào)道[2]?，F(xiàn)報(bào)告1 例1 歲半起病的SGCE-M-D患兒，對(duì)其臨床表現(xiàn)及基因突變情況進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高對(duì)SGCE-M-D臨床診治的認(rèn)識(shí)水平。

1 臨床資料

患兒，男，3 歲，因行走不穩(wěn)和反復(fù)肢體抽動(dòng)1 年半余于2019年10月17日在上海市兒童醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科住院治療。約1年半前患兒出現(xiàn)行走不穩(wěn)，走路、跑步時(shí)易摔倒，下肢著地，意識(shí)清晰，可迅速站起，頭部、軀體及皮膚等部位無(wú)傷痕。另外，患兒還出現(xiàn)反復(fù)肢體抽動(dòng)，表現(xiàn)為下肢或上肢伴或不伴軀體抽動(dòng)，雙側(cè)或右側(cè)明顯，部位不固定，瞬間恢復(fù)，有時(shí)間歇數(shù)秒至數(shù)分鐘連續(xù)數(shù)下，抽動(dòng)間歇期意識(shí)無(wú)改變，有時(shí)1天數(shù)次單下抽動(dòng)?？稍跀?shù)天內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)，有時(shí)間歇數(shù)天至1 月左右無(wú)發(fā)作。肢體抽動(dòng)和行走不穩(wěn)不同步。肢體抽動(dòng)均在清醒時(shí)發(fā)生，入睡后消失?；純荷鲜霭Y狀無(wú)晨輕暮重和日間波動(dòng)現(xiàn)象，無(wú)明顯發(fā)作后疲勞和思睡等表現(xiàn)。外院頭顱磁共振成像（MRI）、動(dòng)態(tài)腦電圖（包括發(fā)作時(shí)腦電圖）、血尿代謝篩查、血液檢查等均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。曾用左乙拉西坦、德巴金、硝西泮及多美巴（具體劑量不詳）等治療，效果不佳。患兒病情逐漸緩慢加重，出現(xiàn)持物不穩(wěn)易掉，動(dòng)作緩慢費(fèi)力，進(jìn)食時(shí)右手扶碗，左手拇食指夾勺不易抬起，姿勢(shì)僵硬，不易將食物送入口中等癥狀。父母否認(rèn)患兒起病前感染、接種疫苗、外傷、食物和藥物中毒等病史，發(fā)病以來(lái)患兒智力、語(yǔ)言、情緒、性格和睡眠、食欲、大小便等無(wú)異常。

患兒系G2P1，母孕期無(wú)異常，足月順產(chǎn)，產(chǎn)時(shí)曾因哭聲微弱吸氧數(shù)分鐘，后無(wú)異常，出生體質(zhì)量 3 100 g，生后生長(zhǎng)發(fā)育同正常同齡兒。父親24歲，母親26歲，均體健，非近親婚配。弟弟2歲，體健。否認(rèn)遺傳疾病家族史，家族中無(wú)類似疾病史。

入院體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏110次/min，呼吸22次/min，收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）90/62 mmHg，身高100 cm，體質(zhì)量19 kg；神志清，精神反應(yīng)可，面容無(wú)異常，語(yǔ)言流利，對(duì)答切題，高級(jí)皮質(zhì)功能正常，四肢無(wú)畸形，活動(dòng)可，面色正常，營(yíng)養(yǎng)良好；心肺腹無(wú)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：腦膜刺激癥陰性，膝踺反射正常引出，巴氏征陰性。共濟(jì)失調(diào)：右手指鼻試驗(yàn)陽(yáng)性，左手指鼻試驗(yàn)陰性，閉目難立征陽(yáng)性。跟膝脛試驗(yàn)陰性。四肢肌力、肌張力正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、生化、電解質(zhì)、甲狀腺功能、血沉、EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA均正常。胸部正位片：兩肺未見明顯活動(dòng)性病變。心電圖：竇性心律，不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，頭顱MRI未見異常。視頻腦電圖包括發(fā)作時(shí)未見癲癇樣放電。血尿代謝篩查未見明顯異常。

考慮患兒疾病表型可能存在基因突變，經(jīng)家屬知情同意及醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，簽署基因檢測(cè)知情同意書，送第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)（北京邁基諾基因檢測(cè)公司）行全外顯子檢測(cè)，報(bào)告顯示：SGCE基因c.1037+1G>A剪接突變。經(jīng)Sanger驗(yàn)證，患兒父母該位點(diǎn)為野生型，先證者為新發(fā)變異。見圖1。

圖1 患兒及其父母基因測(cè)序結(jié)果

患兒臨床、基因檢測(cè)結(jié)果均支持診斷為SGCE 肌陣攣-肌張力障礙，住院后逐漸逐個(gè)停服其他藥物，服用唑尼沙胺早75 mg、晚50 mg [6.5 mg/(kg·d)]，患兒仍有發(fā)作，表現(xiàn)為陣發(fā)性行走不穩(wěn)，易跌倒，雙上肢無(wú)力伴不自主抽動(dòng)。神經(jīng)外科會(huì)診意見：暫時(shí)不宜行深部神經(jīng)核刺激術(shù)。住院1 周后出院，出院后唑尼沙胺加量至早75 mg、晚75 mg [8 mg/(kg·d)]。出院后4個(gè)月隨訪，患兒癥狀較前好轉(zhuǎn)，現(xiàn)可獨(dú)走，偶有摔倒，右上肢持物稍欠穩(wěn)，偶有肢體抽動(dòng)。

2 討論

肌陣攣是一種過度運(yùn)動(dòng)障礙，其特征是單個(gè)或多個(gè)肌肉突然、短暫和不自主地抽搐，可由肌肉收縮（正性肌陣攣）或目的等長(zhǎng)收縮中肌肉活動(dòng)的突然中斷（負(fù)性肌陣攣）所引起。肌陣攣性抽搐有時(shí)難以與其他過度運(yùn)動(dòng)障礙進(jìn)行區(qū)分，但電生理檢查有助于兩者的鑒別診斷，并可對(duì)肌陣攣亞型進(jìn)行分類[3]。本例患兒18月齡左右出現(xiàn)發(fā)作性肢體抽動(dòng)，需考慮癲癇的肌陣攣性發(fā)作和抽動(dòng)障礙等非癲癇性發(fā)作。但患兒只有在清醒狀態(tài)下發(fā)作，發(fā)作時(shí)和發(fā)作間期腦電圖未見癲癇樣放電，應(yīng)用部分抗癲癇藥物治療無(wú)效等特點(diǎn)，可以排除癲癇。患兒起病年齡小，發(fā)作形式和部位固定，病情沒有波動(dòng)性等，不支持抽動(dòng)障礙的診斷。肌張力障礙是一種間歇或持續(xù)性肌肉痙攣性收縮所導(dǎo)致的重復(fù)異常運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)異?；騼烧呔械倪\(yùn)動(dòng)障礙疾病。主要特征為模式化的扭轉(zhuǎn)可伴震顫，伴肌肉活動(dòng)過度/溢出；其他特征包括任務(wù)特異性即某些主動(dòng)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)或加重、可存在緩解技巧（某些活動(dòng)或某些部位觸摸改善癥狀）、零點(diǎn)效應(yīng)（某一種姿勢(shì)或狀態(tài)，肌張力暫時(shí)消失或明顯緩解）和鏡像現(xiàn)象（正常側(cè)隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)可誘發(fā)患側(cè)肌張力障礙）。上述特點(diǎn)均有助于區(qū)分肌張力障礙與其他運(yùn)動(dòng)障礙的表現(xiàn)[4-5]。本例患兒行走不穩(wěn)，走路姿勢(shì)異常，經(jīng)常出現(xiàn)摔倒，主動(dòng)攝食時(shí)手部動(dòng)作異常，安靜狀態(tài)時(shí)肢體無(wú)異常，無(wú)眼球震顫、意向性震顫和語(yǔ)言障礙等癥狀和體征，智力發(fā)育正常，頭顱MRI未見異常，不支持大腦、腦干、小腦、脊髓等神經(jīng)系統(tǒng)的器質(zhì)性病變，而符合肌張力障礙的特點(diǎn)。

最近國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙疾病協(xié)會(huì)[3]提出了肌陣攣綜合征和伴肌陣攣抽搐的相關(guān)疾?。ㄟ^度驚嚇反射和肌陣攣性癲癇性腦?。┑拿?，發(fā)現(xiàn)前者幾乎均有其他運(yùn)動(dòng)障礙，其中包括共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙和兩者均有，但后者則無(wú)其他運(yùn)動(dòng)障礙。2013年肌張力障礙國(guó)際專家共識(shí)委員會(huì)更新了肌張力障礙的分類標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，將肌張力障礙根據(jù)是否合并其他運(yùn)動(dòng)障礙和其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（如認(rèn)知功能減退、痙攣狀態(tài)、耳聾等）或全身表現(xiàn)可分為單純性、復(fù)合性和復(fù)雜性肌張力障礙，其中肌陣攣-肌張力障礙是一種復(fù)合性肌張力障礙，特點(diǎn)是肌陣攣與肌張力障礙的隨機(jī)任意組合。近來(lái)有研究者提出，M-D 的診斷需要符合4 個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和沒有排除標(biāo)準(zhǔn)中的情況，或3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)、2個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)和沒有排除標(biāo)準(zhǔn)中情況[6]。其中主要標(biāo)準(zhǔn)包括：①單純的或比肌張力障礙占主導(dǎo)地位的肌陣攣；②上身運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)突出；③無(wú)軀干肌張力障礙；④陽(yáng)性家族史；⑤18歲前起病；次要標(biāo)準(zhǔn)包括：①?gòu)?qiáng)迫癥、焦慮相關(guān)性疾病或酒精依賴；②兒童或青少年期自發(fā)緩解的肢體肌張力障礙；③酒精反應(yīng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除肌陣攣和/或肌張力障礙以外的其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)（除癲癇發(fā)作，某些SGCE-M-D 患者可能存在癲癇發(fā)作）；②腦MRI檢查異常；③不支持肌陣攣診斷的神經(jīng)生理學(xué)發(fā)現(xiàn)。許多學(xué)者認(rèn)為“M-D”是用于具有SGCE樣表型個(gè)體的術(shù)語(yǔ)，其區(qū)別于“肌陣攣性肌張力障礙（myoclonic dystonia）”，后者主要表現(xiàn)為肌張力障礙，在肌張力障礙身體區(qū)域同時(shí)伴有較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的抽搐[1,6]。目前發(fā)現(xiàn)，肌張力障礙合并肌陣攣的相關(guān)基因主要包括SGCE、CACNAlB、KCTDl7基因[7]，此外三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶1（GCH1）、酪氨酸羥化酶（TH）基因變異也可表現(xiàn)為肌張力障礙合并肌陣攣。此3種肌張力障礙合并肌陣攣癥狀均累及頭頸、軀干和四肢，部分伴有焦慮、強(qiáng)迫、抑郁等精神癥狀，臨床表現(xiàn)相似不易區(qū)分[7]。本例患兒主要表現(xiàn)為肌陣攣和肌張力障礙，SGCE發(fā)現(xiàn)致病性變異，基本符合以上的主要標(biāo)準(zhǔn)和沒有排除標(biāo)準(zhǔn)中的情況，應(yīng)該診斷為SGCE-M-D。

SGCE-M-D 發(fā)病通常在10 歲以內(nèi)，且?guī)缀蹩偸窃?0歲之前，但生后6個(gè)月至80歲均可發(fā)?。徊〕踢M(jìn)展緩慢，主要表現(xiàn)為肌陣攣、肌張力障礙和精神癥狀。典型的肌陣攣性抽搐最常影響頸部、軀干和上肢，下肢受累較少。約50%的患者有其他局灶性或節(jié)段性肌張力障礙，表現(xiàn)為頸部肌張力障礙如痙攣性斜頸和/或書寫痙攣。肌張力障礙在病程中不傾向于惡化或泛化。受累身體部位的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)?？纱侔l(fā)或加重不隨意運(yùn)動(dòng)，其他誘發(fā)或增強(qiáng)因素包括壓力、突然噪音、咖啡因和觸覺刺激等。非運(yùn)動(dòng)性癥狀主要表現(xiàn)為強(qiáng)迫、焦慮、抑郁癥狀、驚恐發(fā)作、酒精濫用等。部分患者可有姿勢(shì)性或其他形式的顫抖。罕見癡呆和共濟(jì)失調(diào)等其他神經(jīng)系統(tǒng)體征和癥狀[1-2]。SGCE-M-D 在嬰幼兒中的臨床表現(xiàn)罕見描述，有報(bào)道嬰兒期起病的M-D可見下肢肌張力障礙，兒童下肢和軀干的肌陣攣偶可導(dǎo)致跌倒[8-9]。本例患兒起病年齡小，下肢受累運(yùn)動(dòng)障礙較明顯，經(jīng)常摔倒，沒有痙攣性斜頸和明顯的精神癥狀等特點(diǎn)，是否是嬰幼兒發(fā)病SGCE-M-D 的臨床特點(diǎn)，尚需進(jìn)一步隨訪和大樣本病例的研究。國(guó)內(nèi)報(bào)道一個(gè)M-D家系中，1例先證者發(fā)病年齡為6歲，4年后才得以確診[2]。因此對(duì)于此類患者，需詳細(xì)詢問病史和家族史、觀察有無(wú)肌陣攣和/或肌張力障礙表現(xiàn)，盡早完善相關(guān)基因檢測(cè)對(duì)診斷和治療具有重要的指導(dǎo)意義。

SGCE-M-D 為常染色體顯性遺傳，其外顯率取決于SGCE等位基因改變的親本來(lái)源，具有母本印跡（maternally imprint）的特點(diǎn)，即父系衍生表達(dá)的SGCE等位基因的致病性變異通常會(huì)導(dǎo)致疾病，而母源性沉默的一般不會(huì)致病。目前已報(bào)道100多種SGCE致病變異，包括錯(cuò)義變異、移碼變異、剪切變異、無(wú)義變異、大片段甚至整個(gè)外顯子缺失等，大多數(shù)見于白種人。迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)SGCE基因型和臨床表型的對(duì)應(yīng)性，相同的SGCE基因變異類型可具有不同的臨床表型[1]。既往我國(guó)報(bào)道的SGCE基因變異類型和位點(diǎn)見圖2所示，包括大陸地區(qū)的c.662+linsG位點(diǎn)的插入變異、c.237C>T位點(diǎn)的點(diǎn)突變、c.835_839delACAAA的缺失變異和臺(tái)灣的c.842 delA 位點(diǎn)的缺失變異、c.524_531delTGGCCAGT位點(diǎn)的缺失變異、c.exon2-11del外顯子的大片缺失[2]。本例患兒為東北地區(qū)的18月齡起病的SGCE-M-D，新生變異的SGCE基因位點(diǎn)為c.1037+1G>A剪接變異，導(dǎo)致氨基酸剪接改變，致使ε-肌糖蛋白的翻譯受阻，從而影響該蛋白執(zhí)行正常功能。本例患兒的變異位點(diǎn)尚未見報(bào)道。

圖2 本例患兒和既往我國(guó)報(bào)道的SGCE 基因突變位點(diǎn)

小腦-丘腦通路功能異常在肌陣攣-肌張力障礙的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。飲酒可以改善小腦相關(guān)的運(yùn)動(dòng)功能障礙，暫時(shí)增強(qiáng)GABA 能傳導(dǎo)，提示GABA 能缺陷會(huì)引起浦肯野細(xì)胞功能異常[10]。除了小腦網(wǎng)絡(luò)功能失調(diào)外，基底神經(jīng)節(jié)和皮質(zhì)病變也牽涉其中。在進(jìn)行深部腦刺激手術(shù)時(shí)進(jìn)行的微記錄研究表明，患有肌陣攣性肌張力障礙患者的內(nèi)部蒼白球具有異常的神經(jīng)元活動(dòng)，其爆發(fā)更快和更短，其局部電場(chǎng)電位與受影響的肌肉活動(dòng)之間的連貫性增強(qiáng)[11-12]。此外，血清素和多巴胺穩(wěn)態(tài)的破壞也可能在發(fā)病機(jī)理中起作用。肌陣攣性肌張力障礙患者腦脊液中的血清素代謝物含量低，SGCE基因敲除小鼠中紋狀體水平的內(nèi)源性多巴胺增加，多巴胺D 2 受體表達(dá)降低或肌陣攣性肌張力障礙患者多巴胺D2受體利用率降低[13-16]。

目前有1級(jí)證據(jù)支持唑尼沙胺可改善SGCE-M-D的肌陣攣和肌張力障礙癥狀[17]。苯二氮卓類藥物（特別是氯硝西泮）和用于治療肌陣攣的抗癲癇藥（尤其是丙戊酸和左乙拉西坦）也能改善肌陣攣，而其他抗癲癇藥物如托吡酯等的效果不一致?？鼓憠A藥物可能會(huì)改善肌張力障礙。肉毒毒素注射可特別有助于緩解頸部肌張力障礙癥狀[1,18]。也有報(bào)道L-5-羥色氨酸、L-多巴和羥丁酸鈉鹽有效者。深部腦刺激可改善肌陣攣和肌張力障礙，大多數(shù)以內(nèi)側(cè)蒼白球?yàn)榘悬c(diǎn)，但也有靶向丘腦腹內(nèi)側(cè)核成功者。大多數(shù)成年患者由于酒精的攝入，肌陣攣可急劇減少。雖然酒精攝入可短期改善癥狀，但由于成癮的風(fēng)險(xiǎn)，不建議長(zhǎng)期使用。SGCEM-D 可自發(fā)緩解，也可能逐漸進(jìn)展，導(dǎo)致相當(dāng)多的功能殘疾，或影響患者工作和生活，但SGCE-M-D 患者的壽命通常不受影響[1]。本例患兒曾應(yīng)用左乙拉西坦、丙戊酸、硝西泮及多美巴等藥物，均效果不佳，應(yīng)用唑尼沙胺后癥狀緩解明顯，未行深部腦刺激。