不同方案誘導化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的近期療效及安全性分析

郭偉偉 趙玉華 鄭劍霄 孔怡琳 詹文婷 李工

【摘要】 目的 回顧性分析鉑類+5-氟尿嘧啶（PF）、紫杉醇+鉑類（TP）、紫杉醇+鉑類+5-氟尿嘧啶（TPF）三種不同誘導化療方案聯(lián)合同期放化療對于局部晚期鼻咽癌患者的近期療效。方法 109例局部晚期鼻咽癌患者， 依據(jù)治療方式的不同分為PF組（29例）、TP組（48例）與TPF組（32例）。三組患者在完成誘導化療后3周開始行同期放化療。治療期間觀察三組不良反應發(fā)生情況， 治療結束后1個月評價三組近期療效。結果 治療后， TPF組患者的有效率96.9%高于PF組的89.7%與TP組的91.7%， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。TPF組的不良反應發(fā)生率稍高于PF與TP組。在同期放化療期間， TPF組3～4級白細胞減少率28.1%高于PF組的3.4%和TP組的22.9%， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 誘導化療聯(lián)合同期放化療對于局部晚期鼻咽癌可以取得良好的近期療效， 治療產(chǎn)生的不良反應也在可控范圍。在PF、TP、TPF三種誘導化療方案中， TPF方案稍優(yōu)于PF及TP方案。

【關鍵詞】 局部晚期鼻咽癌;誘導化療;局近期療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.24.005

【Abstract】 Objective? ?To retrospectively analyze the short-term efficacy of three different induction chemotherapy regimens （platinum + 5-fluorouracil （PF）， paclitaxel + platinum （TP） and paclitaxel + platinum + 5-fluorouracil （TPF） combined with concurrent chemoradiotherapy for patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma （NPC）. Methods? ?A total of 109 patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma were divided into PF group （29 cases）， TP group （48 cases） and TPF group （32 cases）. Patients in each group started receiving concurrent chemoradiotherapy 3 weeks after completing induction chemotherapy. The incidence of adverse reactions was observed during the treatment， and the short-term efficacy was evaluated?1 month after the end of treatment among the three groups. Results? ?After treatment， the effective rate of TPF group was 96.9%， which was higher than that of PF group 89.7% and TP group 91.7%， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. The incidence of adverse reactions of TPF group was a little higher than that of PF group and TP group. During chemoradiotherapy， the rate of grade 3-4 leukopenia in TPF group was 28.1%， which was higher than that in PF group 3.4% and TP group 22.9%， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?Induction chemotherapy combined with concurrent chemoradiotherapy can achieve good short-term efficacy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma， and the adverse effects of treatment are also controllable. Among the three induction chemotherapy regimens of PF， TP and TPF， the TPF regimen is slightly better than the PF and TP regimens.

【Key words】 Locally advanced nasopharyngeal carcinoma; Induction chemotherapy; Short-term efficacy

鼻咽癌早期治療后預后較好， 而局部晚期鼻咽癌的療效及預后則相對較差。其病灶解剖位置深， 起病隱匿， 癥狀輕微， 75%～90%患者在初診時已是局部晚期;而又因其位置深以及對放療的高敏度性， 放療為其根治性治療手段[1]。此外， 自INT0099臨床試驗后， 同期放化療已成為局部晚期鼻咽癌的標準治療方案[2]。但遠處轉移仍然是局部晚期鼻咽癌患者治療失敗的主要原因[3]。誘導化療具有減小腫瘤體積而降低放療照射劑量、消除亞臨床病灶等優(yōu)勢， 在提高耐受性、減少治療不良反應的同時也能有效預防遠處轉移的發(fā)生[4]。誘導化療聯(lián)合同期放化療在相關臨床試驗中得到支持， 但其中誘導化療采用的方案不一[5， 6]。所以， 本研究回顧性分析不同誘導化療方案聯(lián)合同期放化療對局部晚期鼻咽癌的近期療效， 旨在探索最為合適的誘導化療方案。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 本研究回顧性分析2016年1月～2019年12月本院109例行誘導化療聯(lián)合同期放化療的鼻咽癌患者， 依據(jù)治療方式的不同分為PF組（29例）、TP組（48例）與TPF組（32例）。三組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）， 具有可比性。見表1。

1. 2 納入及排除標準

1. 2. 1 納入標準 ①原發(fā)鼻咽癌， 病理診斷明確為鼻咽癌， 臨床分期為Ⅱ～Ⅳa期（AJCC分期第8版）的患者;②年齡18～80歲的患者;③ECOG評分≤2分的患者;④同意接受誘導化療、同期放化療的患者。

1. 2. 2 排除標準 ①治療前肝腎功能異常、血象異常， 或伴心臟疾病、凝血功能異常的患者;②合并或既往有其他惡性腫瘤病史的患者;③孕婦或處于哺乳期的患者;④初發(fā)即有遠處轉移的患者。

1. 3 方法

1. 3. 1 化療 3種誘導化療方案如下：①PF方案（5-氟尿嘧啶1000 mg/m2， 1～5 d;鉑類75 mg/m2， 1 d;②TP方案（紫杉醇135～175 mg/m2， 1 d;鉑類75 mg/m2， 1 d）;③TPF（紫杉醇135 mg/m2， 1 d;5-氟尿嘧啶600 mg/m2，?1～5 d;鉑類60 mg/m2， 1 d）方案。上述方案均以21 d為1個周期。同期化療采用單藥鉑類單周方案， 40 mg/次。同期放化療在誘導化療結束后3周進行。

1. 3. 2 放療 所有患者于誘導化療結束后3周接受IMRT。處方劑量如下：大體鼻咽腫瘤靶區(qū)（GTVnx）為70.4 Gy， 大體腫瘤淋巴結靶區(qū)（GTVnd）為65.6～70.4 Gy， 臨床靶區(qū)1（CTV1）為64 Gy， 臨床靶區(qū)2（CTV2）為57.6 Gy，?1次/d， 5次/周， 共30～32次。正常組織劑量限制以及處方劑量要求采用QUANTEC相關劑量限制標準。

1. 4 觀察指標及判定標準 治療期間定期復查三組患者血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物檢查， 觀察并記錄不良反應。治療結束后1個月復查鼻咽鏡、鼻咽部+頸部 MRI、胸腹部CT及血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標志物檢查， 分析三組患者近期療效與不良反應發(fā)生情況。根據(jù)常見不良反應事件評價標準 5.0（CTCAE 5.0）對患者誘導化療期間的不良反應進行評估。根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）急性放射損傷分級標準對患者同期放化療期間的不良反應進行評估。治療后1個月評價近期療效， 根據(jù)腫瘤療效評定標準 （RECIST1.1）：完全緩解（CR）：經(jīng)治療后， 靶病變完全消失且維持≥4周;部分緩解（PR）：靶病變最大徑之和縮小≥30%且維持≥4周;進展（PD）：靶病變最大徑之和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶;穩(wěn)定（SD）：變化處于部分緩解和進展之間。有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1. 5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2. 1 三組患者近期療效比較 PF組有效率為89.7%（26/29）， TP組有效率為91.7%（44/48）， TPF組有效率為96.9%（31/32）。三組患者有效率比較， 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 2 三組患者不良反應發(fā)生情況比較 三組均未出現(xiàn)致死性不良反應。在同期放化療期間， TPF組3～4級白細胞減少的發(fā)生率高于PF和TP組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。在同期放化療期間， TP組血小板減少的發(fā)生率稍高于TPF和PF組， 在誘導化療期間三組均未出現(xiàn)3～4級的血小板減少。在同期放化療期間， TPF組患者放射性損傷的發(fā)生率均稍高于PF和TP組。三組均未出現(xiàn)嚴重肝腎功能損害。見表3。

3 討論

自二維放療時期以來， 同期放化療已被證實對局部晚期鼻咽癌的作用。隨著IMRT技術的推廣， 鼻咽癌局部控制率得到了明顯提高， 對正常組織的保護也達到更好的效果[7]。在此背景下， 遠處轉移成為局部晚期鼻咽癌患者的主要失敗模式， 而全身化療則是預防遠處轉移的重要手段。

誘導化療聯(lián)合同期放化療耐受性好， 可降低遠處轉移發(fā)生率， 對提高無瘤生存期具有一定作用， 是目前有效的治療模式[8]。在NCCN指南中， 誘導化療聯(lián)合同期放化療對于局部晚期鼻咽癌已從Ⅲ類證據(jù)修改至ⅡA 類證據(jù)[9]。雖然輔助化療聯(lián)合同期放化療也以ⅡA類證據(jù)在NCCN指南中被推薦用于局部晚期鼻咽癌， 但因為輔助化療不良反應大、治療后生存獲益不明顯， 目前在鼻咽癌的應用上仍有較大的爭議[10]。

目前常用的誘導化療方案有PF（鉑類+5-氟尿嘧啶）、TP（紫杉烷+鉑類）、TPF（紫杉烷+鉑類+5-氟尿嘧啶）[11， 12]。針對此三種誘導化療方案， 相關研究[13]對3738名局部晚期鼻咽癌患者進行回顧性分析， 研究顯示相比另外兩種方案， TPF方案能更有效提高局部晚期鼻咽癌患者的生存預后， 但也更易于導致3/4 級的血液學毒性不良事件。本研究結果與這一結論相似。本研究結果顯示， 治療后， TPF組治療有效率高于PF、TP組， 但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。在同期放化療期間， TPF組3～4級白細胞減少的發(fā)生率高于PF和TP組， 差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。劉婷等[14]對比TP方案（多西紫杉醇+奈達鉑）誘導化療聯(lián)合同期放化療與單純同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的療效。結果顯示， 誘導化療聯(lián)合同期放化療的近期療效更佳， 且不良反應可耐受;其中誘導化療組患者的總有效率為96.2%， 3/4級白細胞減少發(fā)生率及放射性黏膜炎、放射性皮炎發(fā)生率分別為36.5%、44.2%、28.8%。曾培容等[15]對比TPF方案（多西紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶）與PF方案（順鉑+5-氟尿嘧啶）治療局部晚期鼻咽癌的近期療效， 結果顯示， 有效率分別為100.0%（TPF組）、95.0%（PF組）， 兩組3/4級白細胞減少率分別為31.7%（TPF組）和17.5%（PF組）， 3/4級口腔黏膜炎發(fā)生率分別為17.1%（TPF組）和25.0%（PF組）。本研究中， 三組所取得的療效與上述研究結果相近， 不良反應在可控范圍。

綜上所述， 誘導化療聯(lián)合同期放化療對于局部晚期鼻咽癌可以取得良好的近期療效， 不良反應也在可接受范圍。在PF、TP、TPF三種誘導化療方案中， TPF方案稍優(yōu)于PF及TP方案。但因為納入研究的病例數(shù)相對較少， 各治療組間的差異未能顯著突出。其次， 本研究隨訪時間過短， 僅觀察和分析近期療效及不良反應需要更長時間的隨訪以明確不同化療方案的遠期療效。

參考文獻

[1] Lee AWM， Ma BBY， Ng WT， et al. Management of Nasopharyngeal Carcinoma： Current Practice and Future Perspective. Journal of clinical oncology： official journal of the American Society of Clinical Oncology， 2015， 33（29）：3356-3364.

[2] Al-Sarraf M . Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer： phase Ⅲ randomized Intergroup study 0099. Journal of Clinical Oncology， 1998， 16（4）：1310-1317.

[3] 田允銘， 韓非， 曾雷， 等. 鼻咽癌調強放療后長期生存結果及失敗模式分析. 中華放射腫瘤學雜志， 2018， 27（10）：880-885.

[4] Ke LR， Xia WX， Qiu WZ， et al. Safety and efficacy of lobaplatin combined with 5-fluorouracil as first-line induction chemotherapy followed by lobaplatin-radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma： preliminary results of a prospective phaseⅡ trial. BMC cancer， 2017， 17（1）：134.

[5] Sun Y， Li WF， Chen NY， et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3， multicentre， randomised controlled trial. Lancet Oncol， 2016， 17（11）：1509-1520.

[6] Tan T， Lim WT， Fong KW， et al. Concurrent Chemo-Radiation With or Without Induction Gemcitabine， Carboplatin， and Paclitaxel： A Randomized， Phase 2/3 Trial in Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics， 2015， 91（5）：952-960.

[7] Wee CW， Keam B， Heo DS， et al. Locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy plus concurrent weekly cisplatin with or without neoadjuvant chemotherapy. Radiation Oncology Journal， 2015， 33（2）：98.

[8] Bhattacharyya T， Babu G， Kainickal CT， et al. Current Role of Chemotherapy in Nonmetastatic Nasopharyngeal Cancer. Journal of Oncology， 2018（5）：92-96.

[9] Thompson JA， Schneider BJ， Brahmer J， et al. NCCN Guidelines Insights： Management of Immunotherapy-Related Toxicities， Version 1. 2020. Journal of the National Comprehensive Cancer Network： JNCCN， 2020， 18（3）：230-241.

[10] Chen L， Hu CS， Chen XZ， et al. Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma： a phase 3 multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncology， 2011， 13（2）：163-171.

[11] Cao SM， Yang Q， Guo L， et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma： A phase Ⅲ multicentre randomised controlled trial. European Journal of Cancer， 2017， 75（2）：14-23.

[12] Chen YP， Tang LL， Yang Q， et al. Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy in endemic nasopharyngeal carcinoma： individual patient data pooled analysis of four randomized trials. Clinical Cancer Research， 2018， 24（8）：1824-1833.

[13] Peng H， Tang LL， Chen BB， et al. Optimizing the induction chemotherapy regimen for patients with locoregionally advanced nasopharyngeal Carcinoma： A big-data intelligence platform-based analysis. Oral Oncology， 2018， 79（2）：40-46.

[14] 劉婷， 段愛雄， 韓光鋒. 紫杉醇聯(lián)合奈達鉑誘導化療后同步放化療治療局部晚期鼻咽癌52例. 安徽醫(yī)藥， 2019， 23（4）：823-826， 850.

[15] 曾培容， 馮惠霞， 熊軍義. TPF、PF方案誘導化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌近期療效比較. 中西醫(yī)結合心血管病電子雜志， 2017， 5（24）：37-38.

[收稿日期：2020-06-24]