?；切苋パ跄懰犷A防內鏡下膽總管取石術后結石復發(fā)的有效性及安全性分析*

（蘭州市第二人民醫(yī)院 消化科，甘肅 蘭州 730046）

因手術創(chuàng)傷小、患者術后恢復快，內鏡逆行胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangio pancreatography,ERCP）取石已經(jīng)成為膽總管結石治療的首選方法[1]。隨著內鏡器械設備的不斷改進及醫(yī)師手術技術的不斷提高，經(jīng)內鏡下取石的適應證不斷擴大，療效獲得了醫(yī)患的廣泛認可[2]。但是仍有部分患者術后膽總管結石多次復發(fā)，需反復取石。有研究表明，各種膽總管結石取石手術術后復發(fā)率在5%～25%[3]。如何預防結石復發(fā)成為擺在臨床工作人員面前的難題。本研究旨在用口服牛磺熊去氧膽酸的方法來預防內鏡下膽總管取石術后復發(fā)，并探討合適的口服劑量及服藥時間。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年3月—2016年6月于蘭州市第二人民醫(yī)院內鏡中心經(jīng)磁共振胰膽管成像確診為肝外膽管結石并接受內鏡下取石成功的患者305 例。將患者隨機分為試驗組與對照組，分別有156 和149 例。納入標準：①年齡＞18 歲且＜80 歲；②術前磁共振胰膽管成像檢查提示膽總管結石；③ERCP 治療確診膽總管結石，術后經(jīng)鼻膽管造影無結石殘留；④既往無ERCP 術史。排除標準：①合并膽囊結石、嚴重的胰腺疾病及腎功能不全；②妊娠或哺乳期；③合并有十二指腸乳頭旁憩室；④胃十二指腸潰瘍活動期；⑤合并肝內膽管結石者、膽總管先天性囊腫、膽道系統(tǒng)或十二指腸乳頭腫瘤；⑥小腸切除或嚴重的小腸炎癥；⑦ERCP 術中十二指腸乳頭括約肌切開＞0.5 cm；⑧有膽道手術史。患者均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 藥品編盲由第三方人員完成藥品編盲工作和保留盲底。醫(yī)師按每位患者就診先后順序和藥物編號發(fā)放藥品，不得選擇藥品，藥物編號將在整個試驗過程中保持不變。

1.2.2 試驗設計在6 個月的雙盲期，患者每3 個月復查B 超及磁共振胰膽管成像，同時行血常規(guī)、肝功能及腎功能檢查，并對?；切苋パ跄懰崮z囊有效性和安全性進行評估。6 個月時揭盲，對照組停藥，試驗組繼續(xù)服藥6 個月，在試驗期間如果結石復發(fā)則終止試驗。試驗組繼續(xù)服藥6 個月后即術后1年隨訪復查1 次腹部B 超及磁共振胰膽管成像，術后2年再復查1 次腹部B 超及磁共振胰膽管成像，統(tǒng)計結石復發(fā)率。

1.2.3 試驗用藥試驗組口服滔羅特膠囊（意大利BRUSCHETTINI 公司），該膠囊含?；切苋パ跄懰岫衔?50 mg。對照組口服安慰劑膠囊（意大利BRUSCHETTINI 公司），含滔羅特賦型劑，顏色、氣味與原藥相同。服藥方法∶口服，兩組均服藥3 次/d，1 粒/次，連服6 個月。

1.3 有效性和安全性評價

療效評估以隨訪期內腹部B 超及磁共振胰膽管成像診斷為標準。有效：腹部B 超及磁共振胰膽管成像顯示肝外膽管內沒有結石。復發(fā)：腹部B 超及磁共振胰膽管成像顯示肝外膽管內有結石，分為結石和泥沙樣結石兩類，分別統(tǒng)計。

比較服藥前后血常規(guī)及肝腎功能生化指標的變化。評定化驗異常與所試驗藥物的關系：與藥物有關、可能與藥物有關、可能與藥物無關、與藥物無關及無法評定。前兩者計為藥物不良反應，統(tǒng)計藥物不良反應率。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較用t檢驗或隨機區(qū)組設計的方差分析，進一步的兩兩比較用SNK-q法；計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

試驗期間脫落和退出試驗8 例（2.6%），其中試驗組3 例，對照組5 例。試驗組2 例和對照組3 例均為無法堅持服藥和隨訪而退出。試驗組1 例因急性心肌梗死去世而退出試驗。對照組1 例因失訪，1 例因骨折住院而退出試驗。由于失訪和退出者比例較少，對總體療效影響有限，在統(tǒng)計分析時仍將失訪和退出試驗者納入。完成療程和觀察297 例，其中試驗組153 例，對照組144 例。兩組患者在入組時性別、年齡、結石數(shù)、膽管直徑、膽紅素、WBC 及吸煙比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組不同時間泥沙樣結石、結石復發(fā)率比較

兩組服藥3 和6 個月結石復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組服藥6 個月泥沙樣結石復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組服藥6 個月時總復發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），試驗組較對照組低。兩組術后1、2年泥沙樣結石和結石復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組術后1 和2年總復發(fā)率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），試驗組較對照組低。見表2。

2.3 兩組服藥前后肝功能、腎功能和血常規(guī)比較

兩組服藥前和服藥3、6 個月后的肝功能、腎功能比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），試驗組服藥前后Cr 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余指標均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組服藥前后的肝功能、腎功能比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組服藥前和服藥3、6 個月后的血常規(guī)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組治療前后的血常規(guī)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3～8。

2.4 不良反應

本研究共3 例患者出現(xiàn)不良反應，不良反應率為0.98%。試驗組1 例服藥3 個月后出現(xiàn)ALT 升高，為70 u/L，沒有臨床癥狀，肝功能、腎功能其他指標無明顯異常，未停藥，2 周后復查恢復正常。試驗組1 例服藥1 周后出現(xiàn)輕微惡心、腹部不適，未停藥，1 周后癥狀消失。對照組1 例服藥3 d 后惡心、上腹部不適，未停藥，3 d 后癥狀消失。

表2 兩組不同時間泥沙樣結石、結石復發(fā)率比較 %

表3 兩組不同服藥時間前后肝功能、腎功能比較 （±s）

表3 兩組不同服藥時間前后肝功能、腎功能比較 （±s）

組別 ALT/（u/L） AST/（u/L） ALP/（u/L） TBiL/（μmol/L） ALB/（g/L） BUN/（mmol/L） Cr/（μmol/L）服藥前試驗組 22.3±16.5 25.3±10.5 76.0±26.3 13.5±5.6 38.5±4.1 6.1±1.2 78.1±15.6對照組 24.4±15.3 23.4±11.3 78.0±23.5 14.2±6.1 40.0±2.5 5.7±1.6 80.2±16.6 t 值 0.415 0.523 0.553 0.643 0.326 0.548 0.651 P 值 1.075 0.887 0.592 0.652 1.411 0.793 0.587服藥3 個月后試驗組 23.3±14.3 27.3±11.2 68.0±15.3 12.5±3.6 39.1±3.1 6.2±0.2 68.1±14.6對照組 22.1±12.3 22.4±9.3 71.0±24.5 13.1±5.1 41.0±2.5 5.9±1.3 76.2±12.6 t 值 0.483 1.523 1.651 0.543 0.926 0.748 0.381 P 值 0.975 0.197 0.088 0.851 0.452 0.493 1.087服藥6 個月后試驗組 21.3±17.2 24.3±12.1 77.0±18.3 11.5±4.6 34.5±5.1 5.4±2.3 59.2±12.6對照組 25.4±11.6 23.1±11.6 78.0±24.1 15.2±5.9 39.0±4.5 6.8±2.6 81.2±10.3 t 值 0.415 0.623 1.052 0.743 0.526 0.148 1.552 P 值 0.391 0.587 0.374 0.432 0.711 1.281 0.177

表4 試驗組服藥前后肝功能、腎功能比較 （±s）

表4 試驗組服藥前后肝功能、腎功能比較 （±s）

時間 ALT/（u/L） AST/（u/L） ALP/（u/L） TBiL/（μmol/L） ALB/（g/L） BUN/（mmol/L） Cr/（μmol/L）服藥前 22.3±16.5 25.3±10.5 76.0±26.3 13.5±5.6 38.5±4.1 6.1±1.2 78.1±15.6服藥3 個月后 23.3±14.3 27.3±11.2 68.0±15.3 12.5±3.6 39.1±3.1 6.2±0.2 68.1±14.6服藥6 個月后 21.3±17.2 24.3±12.1 77.0±18.3 11.5±4.6 34.5±5.1 5.4±2.3 59.2±12.6 F 值 0.753 0.547 0.653 2.014 0.604 2.342 3.001 P 值 1.803 2.314 1.913 1.452 2.012 0.115 0.046

表5 對照組服藥前后肝功能、腎功能比較 （±s）

表5 對照組服藥前后肝功能、腎功能比較 （±s）

時間 ALT/（u/L） AST/（u/L） ALP/（u/L） TBiL/（μmol/L） ALB/（g/L） BUN/（mmol/L） Cr/（μmol/L）服藥前 24.4±15.3 23.4±11.3 78.0±23.5 14.2±6.1 40.0±2.5 5.7±1.6 80.2±16.6服藥3 個月后 22.1±12.3 22.4±9.3 71.0±24.5 13.1±5.1 41.0±2.5 5.9±1.3 76.2±12.6服藥6 個月后 25.4±11.6 23.1±11.6 78.0±24.1 15.2±5.9 39.0±4.5 6.8±2.6 81.2±10.3 F 值 1.649 0.752 0.867 2.058 1.076 2.752 1.342 P 值 0.672 1.976 1.342 0.354 0.968 0.081 0.853

表6 兩組不同服藥時間血常規(guī)比較 （±s）

表6 兩組不同服藥時間血常規(guī)比較 （±s）

組別 WBC/×109 RBC/×1012 Hb/（g/L） PLT/×109服藥前試驗組 5.15±1.57 4.25±0.57 119.34±15.35 203.21±20.35對照組 6.17±0.57 4.57±0.61 108.45±13.60 213.18±19.35 t 值 0.632 0.563 0.712 0.701 P 值 0.743 0.766 0.457 0.527服藥3 個月后試驗組 6.13±0.43 5.34±1.36 109.45±9.35 189.23±15.35對照組 6.17±0.68 5.78±0.52 112.34±11.57 203.21±12.61 t 值 0.416 0.463 0.332 0.773 P 值 0.976 0.850 1.014 0.427服藥6 個月后試驗組 5.89±1.67 4.56±0.21 115.45±9.34 215.32±16.21對照組 6.05±0.72 4.12±0.78 112.13±10.21 218.24±10.33 t 值 0.932 0.756 0.278 0.542 P 值 0.316 0.423 1.095 0.801

表7 試驗組服藥前后血常規(guī)比較 （±s）

表7 試驗組服藥前后血常規(guī)比較 （±s）

時間 WBC/×109 RBC/×1012 Hb/（g/L） PLT/×109服藥前 5.15±1.57 4.25±0.57 119.34±15.35 203.21±20.35服藥3月個后 6.13±0.43 5.34±1.36 109.45±9.35 189.23±15.35服藥6月個后 5.89±1.67 4.56±0.21 115.45±9.34 215.32±16.21 F 值 1.652 1.230 1.981 2.871 P 值 0.707 0.903 0.662 0.102

表8 對照組服藥前后血常規(guī)比較表 （±s）

表8 對照組服藥前后血常規(guī)比較表 （±s）

時間 WBC/×109 RBC/×1012 Hb/（g/L） PLT/×109服藥前 5.15±1.57 4.25±0.57 119.34±15.35203.21±20.35服藥3月個后6.17±0.68 5.78±0.52 112.34±11.57203.21±12.61服藥6月個后6.05±0.72 4.12±0.78 112.13±10.21218.24±10.33 F 值 0.752 1.990 2.452 2.953 P 值 1.422 0.603 0.234 0.082

3 討論

ERCP 術后結石復發(fā)的原因很多，目前國內外學者總結的主要因素有小結石殘留、小腸液膽管內反流、膽總管代償性增寬等所致膽汁排泄異常及膽汁中膽固醇過飽和。多種因素長期積累最終導致結石再次形成。根據(jù)國內學者的研究，膽總管結石術后復發(fā)的獨立危險因素有患者高齡、既往膽道手術史、合并乳頭旁憩室、結石數(shù)量≥2 枚、膽總管直徑≥10 mm、機械碎石、膽管結石直徑大、膽道積氣、膽囊結石未治療等[4]。雖然有研究證實對膽總管結石取石術后結石復發(fā)危險因素的分析有助于提高手術醫(yī)師的防范意識，但危險因素在術前均已形成，術后無法改變[5]。要想預防或減少結石復發(fā)，術后服用藥物是一種選擇。

能夠溶解膽道結石的藥物分為兩類：一類為含有膽酸鈉的藥物，另一類為熊去氧膽酸。膽酸鈉主要對膽色素結石有效，熊去氧膽酸主要對膽固醇結石有效[6]。含有膽酸鈉的藥物，目前市面上只有復方桔油膽酸鈉乳劑。這種藥物可以在T 管內灌注等方法直接接觸膽道溶解結石，但無法口服，無法作為預防膽管結石復發(fā)的藥物[6]。熊去氧膽酸類藥物可以促進肝細胞分泌膽汁酸的能力，改變膽汁的成分，也可以抑制肝臟膽固醇的合成，從而溶解膽固醇結石[7-9]。根據(jù)我國學者的研究，我國膽石類型幾乎均為混合性結石，并且已經(jīng)由膽色素結石為主轉變?yōu)橐阅懝檀冀Y石為主[10]。所以，從理論上來說，口服熊去氧膽酸類藥物預防膽總管結石復發(fā)是可行的。據(jù)報道，熊去氧膽酸可以有效預防十二指腸乳頭括約肌切開術后膽總管結石的復發(fā)[7]。本研究所用?；切苋パ跄懰崾切滦偷男苋パ跄懰犷愃幬铮熜?yōu)于傳統(tǒng)的熊去氧膽酸。主要治療膽囊膽固醇結石、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等疾病。對于預防我國膽總管結石術后復發(fā)是否有效及其安全值需要進一步研究。

本研究結果表明，試驗組服藥6 個月后結石總復發(fā)率低于對照組，對照組術后1 和2年結石總復發(fā)率高于試驗組。說明口服牛磺熊去氧膽酸膠囊預防膽總管結石ERCP 術后復發(fā)是有一定療效的。而兩組服藥3 個月結石復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義，說明口服?；切苋パ跄懰崮z囊預防ERCP 膽總管結石復發(fā)也有時間依賴性，服藥時間必需長于6 個月才能有效。

本試驗也證實，?；切苋パ跄懰崮z囊的安全性較好。在服藥期間，沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應。兩組服藥前及服藥3 和6 個月后除Cr 外的肝功能、腎功能及血常規(guī)各項指標比較，差異無統(tǒng)計學意義。說明肝、腎功能及血常規(guī)的各項指標變化與服用牛磺熊去氧膽酸膠囊無關。服藥期間試驗組出現(xiàn)1 例惡心、上腹部不適的病例，而對照組也出現(xiàn)1 例類似病例，均未停藥且治療數(shù)天后癥狀消失。本研究由于病例數(shù)太少，無法確定是否由服用藥物引起，有待于進一步的研究確定。

綜上所述，?；切苋パ跄懰崮z囊是預防ERCP 術后膽總管結石復發(fā)有效而且安全的藥物，值得臨床推廣應用。