長春新堿聯(lián)合放線菌素D及環(huán)磷酰胺致嚴重肌肉及關(guān)節(jié)疼痛1例*

劉 迅，趙 麗，陳 力

（1.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部·循證藥學中心，四川 成都610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都610041；3.四川省成都市第七人民醫(yī)院，四川 成都610041）

1 臨床資料

患者，女，33歲，因病理診斷為右側(cè)卵巢成熟性囊性畸胎瘤、左側(cè)卵巢卵黃囊瘤，于2018年3月26日行第1次手術(shù)，8月17日行第2次手術(shù)。第2次手術(shù)后，外院博來霉素+依托泊苷+順鉑（BEP）方案化學治療（簡稱化療）1次；我院BEP方案化療4次后檢查示肺功能受損，2019年2月20日予以長春新堿+注射用放線菌素D+環(huán)磷酰胺（VAC）方案行第5次化療?；颊邽槔^續(xù)抗腫瘤治療于2019年3月14日入院擬行第6次化療，化療方案為VAC方案。

本次化療前，糖類抗原199（CA199）為34.30 U／mL，糖 類 抗 原125（CA125）為6.20 U／mL，甲 胎 蛋 白 為9.10 ng／mL，血紅蛋白為90 g／L，其余未見異常。診斷明確，有化療指征，無化療禁忌，于2019年3月15日開始VAC方案化療。具體藥物為注射用硫酸長春新堿（VCR，深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H44021772，批號為1809V1，規(guī)格為每支1 mg），注射用放線菌素D（KSM，瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20023504，批號為17C57011，規(guī)格為每支200μg），注射用環(huán)磷酰胺（CTX，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H32020857，批號為18080725，規(guī)格為每支200 mg），用法用量為VCR1.4mg靜脈滴注（d1）+KSM 200μg／400μg／400μg／200μg／400μg靜 脈 滴 注（d1～d5）+CTX 200 mg／400 mg／400 mg／400 mg／200 mg靜 脈 滴 注（d1～d5）。患者于化療第3天（3月18日）中午12：00左右（化療藥物尚未全部輸完）訴全身疼痛，告知醫(yī)師，醫(yī)囑密切觀察；后患者疼痛感漸加重，于3月19日上午告知醫(yī)師，全身乏力，伴頜骨、四肢關(guān)節(jié)、肌肉疼痛，主管醫(yī)師及上級醫(yī)師診斷為化療藥物相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛，12：00醫(yī)囑予氨酚羥考酮片（美國SpecGx LLC公司，國藥準字J20181190，批號為0512B03149，規(guī)格為每片含鹽酸羥考酮5 mg和對乙酰氨基酚325 mg）1片，止痛治療后，疼痛稍緩解，當日化療藥物正常輸注完畢，當日晚上20：00左右患者疼痛難忍，無法睡眠，遂口服氨酚羥考酮片1片+艾司唑侖片（常州四藥制藥有限公司，國藥準字H32020699，批號為20181101，規(guī)格為每片1 mg）2 mg，后疼痛緩解不明顯，嚴重影響睡眠，患者整夜感全身尤其四肢疼痛，全身綿軟無力；于3月20日早上8：00告知醫(yī)師，醫(yī)囑給予注射用酒石酸布托啡諾注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20020454，批號為181130BP，規(guī)格為每支1 mL∶1 mg）1 mg肌肉注射，后疼痛稍好轉(zhuǎn)，于中午12：00左右患者自感疼痛嚴重，醫(yī)囑給予鹽酸曲馬多緩釋膠囊（貴州益康制藥有限公司，國藥準字H10980122，批號為20180901，規(guī)格為每片100 mg）100 mg，每12 h 1次，后疼痛緩解，于當日夜間24：00口服曲馬多緩釋片100 mg，患者訴睡眠尚可；3月21日查房，患者疼痛減輕，訴乏力，于3月21日出院。出院后于3月23日及3月26日電話追問，患者訴出院后仍感關(guān)節(jié)、肌肉疼痛，口服曲馬多緩釋片后，于3月25日基本緩解?；仡櫰溆盟幨罚摶颊哂谖以旱?次化療首次使用VAC方案時，醫(yī)囑使用了美司鈉（0，4，8 h）各400 mg，未發(fā)生肌痛相關(guān)藥品不良反應；第6次化療第2次使用VAC方案時，未使用美司鈉，發(fā)生嚴重的肌痛、關(guān)節(jié)痛；患者于2019年5月2日入院，繼續(xù)第7次化療第3次VAC方案時，藥物劑量分別稍微減量，使用美司鈉（0，4，8 h）各400 mg，未發(fā)生肌痛、關(guān)節(jié)痛等神經(jīng)病理性疼痛（CNP）。

2 討論

2.1 不良反應關(guān)聯(lián)性評價與結(jié)果

目前認為，化療藥物引起疼痛為CNP。查找涉及VAC方案或任一單藥導致CNP的相關(guān)文獻資料，幾乎所有接受VCR治療的患者都有一定程度的神經(jīng)病變，最早的癥狀包括感覺異常，伴或不伴疼痛、肌肉痛性痙攣和／或輕度遠端肌無力，常發(fā)生于治療數(shù)周后和累積劑量達30～50 mg后，但癥狀也可能在首次給藥后出現(xiàn)，偶爾可能有明顯的肌無力，伴雙側(cè)垂足、垂腕及所有感覺模式都消失，部分患者可能在治療期間發(fā)生下頜和腮腺痛。CTX藥品說明書里有提及肌痛、關(guān)節(jié)痛；KSM藥品說明書也提及肌痛。由表1可見，VCR，KSM，CTX的Naranjo評分均為7分，3種藥物均可能導致肌痛，但發(fā)生機制、發(fā)生率及嚴重程度不明。查找相關(guān)文獻，有3篇VCR致CNP的體外研究報道，其中文獻［2］結(jié)論為膠質(zhì)細胞在VCR致CNP中明顯活化，白細胞介素1β（IL-1β）及膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）與VCR引起的CNP有關(guān)，文獻［3］指出，疼痛與原發(fā)的軸索變性和繼發(fā)的脫髓鞘有關(guān)。化療藥物多種多樣，不同種類的藥物引起急性CNP的機制不同且較復雜。該病例藥物引起疼痛機制尚無定論，且現(xiàn)有研究僅限于體外研究，是否和年齡及性別相關(guān)，目前未查找到相關(guān)證據(jù)，故該患者并未使用神經(jīng)保護劑，僅對癥處理。

表1 Naranjo評分標準［1］及對VAC方案中藥物的Naranjo評分比較

2.2 嚴重神經(jīng)病理性疼痛的治療與預防

當3種藥物聯(lián)用時發(fā)生嚴重肌痛、關(guān)節(jié)痛的概率會增加，且嚴重程度與劑量相關(guān)。臨床如何預防和治療使用VAC方案患者可能會發(fā)生的嚴重CNP，現(xiàn)尚無相應指南推薦。值得注意的是，嚴重的CNP尤其易發(fā)生于有以下情況的患者：年齡較大或惡病質(zhì)，既往接受過周圍神經(jīng)照射或同時應用造血細胞集落刺激因子［4］，同時使用唑類抗真菌藥物及其他CYP3A4藥物代謝酶抑制劑［5-6］，先前已有神經(jīng)疾?。ㄈ珉韫羌∥s癥）［7-8］，以及使用大劑量脂質(zhì)體VCR［9］。

對于嚴重肌痛、關(guān)節(jié)痛等CNP，治療措施包括藥物、物理、心理治療。非甾體類抗炎藥（NSAID）常被用于一線治療，但支持其獲益的數(shù)據(jù)完全來自個案經(jīng)驗，尚無前瞻性試驗。關(guān)于糖皮質(zhì)激素治療獲益的報告也局限于個案經(jīng)驗和非對照病例系列研究。個案報道中，阿片類藥物可緩解疼痛，考慮到治療選擇有限，且度洛西汀、加巴噴?。杖鸢土只蛉h(huán)類抗抑郁藥（如去甲替林或地昔帕明）已顯示，可有效治療其他CNP，故采用這些藥物嘗試治療可能是合理的［10］。另有加巴噴?。?1］、蝦青素［12］、苦參堿［13］緩解VCR疼痛的小鼠試驗研究，結(jié)論均為可緩解VCR導致的CNP，但仍需進一步進行臨床試驗驗證。

2.3 建議

由于化療藥物導致嚴重肌痛、關(guān)節(jié)痛等CNP的作用機制尚不明確，多個藥物聯(lián)合化療方案具有毒性疊加作用，不良反應的嚴重程度可能還受患者基因多態(tài)性的影響。故臨床使用VAC方案化療時，要求醫(yī)師及藥師密切監(jiān)護患者在化療過程中相關(guān)的藥品不良反應，及時停藥或調(diào)整化療藥物的劑量，以避免嚴重肌痛、關(guān)節(jié)痛等嚴重CNP的發(fā)生。結(jié)合該病例，對于VAC方案后導致的嚴重肌痛、關(guān)節(jié)痛，合理的藥物治療可參考癌痛的評分及治療原則；美司鈉的輸注和藥物劑量的減量，可減輕CNP的疊加作用，可有效預防VAC致嚴重肌痛、關(guān)節(jié)痛的發(fā)生；另可給予適度按摩、心理安慰以最大限度地緩解患者的疼痛，盡可能降低CNP對患者的影響。