紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱治療胃癌效果及對(duì)C-12多腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片水平的影響*

王亞軍，李松波，楊 謙

（1.河北省武安市第一人民醫(yī)院，河北 邯鄲056300；2.河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲056000）

胃癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，其癌變主要起源于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性增生，進(jìn)而浸潤(rùn)到整個(gè)胃部組織。早期胃癌無(wú)明顯癥狀，易漏診、誤診［1］。胃癌確診時(shí)多已處于中晚期，此時(shí)應(yīng)以控制病灶、延緩病情進(jìn)展和改善預(yù)后效果為主要治療目的［2］。對(duì)于身體情況較好、可耐受化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）者，化療是最佳的支持治療方式。胃癌的化療方案較多，但缺乏公認(rèn)的最佳方案［3］。氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑是當(dāng)前胃癌化療常用方案，氟尿嘧啶主要作用于腫瘤細(xì)胞S期，可干擾其DNA的合成，順鉑可破壞腫瘤細(xì)胞DNA的堿基對(duì)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且對(duì)其細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)也有一定破壞作用［4］。但該方案效果欠佳，多個(gè)化療周期也不能改善緩解率。紫杉醇脂質(zhì)體為紫杉醇的新劑型，相比于傳統(tǒng)的紫杉醇，對(duì)各型腫瘤療效均有顯著提升；卡培他濱是治療胃腸腫瘤的常用藥物，其療效優(yōu)于氟尿嘧啶［5］。本研究中對(duì)胃癌患者給予紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱方案治療，并與氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案對(duì)比，同時(shí)觀察患者C-12多腫瘤標(biāo)志物蛋白水平的變化情況?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合國(guó)家消化系疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心《中國(guó)早期胃癌篩查流程專家共識(shí)意見(jiàn)》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，并經(jīng)CT、MRI影像學(xué)，組織病理學(xué)檢查確診；TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期；對(duì)本研究擬用藥物無(wú)禁忌證和過(guò)敏反應(yīng)；患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能正常，能配合治療。本研究方案符合《赫爾辛基醫(yī)學(xué)宣言》倫理學(xué)要求，患者自愿參加研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝、腎功能衰竭；治療期間接受其他藥物治療；基礎(chǔ)資料、臨床資料缺失或不完善；并發(fā)自身免疫性疾病、炎癥性疾病。

脫落／剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途自愿退出本研究；未嚴(yán)格按本研究治療方案進(jìn)行治療；檢查結(jié)果缺失或不完善，不能進(jìn)行療效判斷；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取武安市第一人民醫(yī)院2015年7月至2018年7月收治的胃癌患者470例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各235例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1兩組患者一般資料比較（n＝235）

1.2 方法

對(duì)照組患者給予氟尿嘧啶+順鉑化療方案：注射用氟尿嘧啶（德州德藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051619，規(guī) 格 為 每 瓶250 mg）400 mg／m2，加 入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，于第1天、第2天給藥；注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073653，規(guī)格為每瓶20 mg）40 mg／m2，加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，持續(xù)滴注時(shí)間長(zhǎng)于4 h，于第1～3天給藥；以21 d為1個(gè)治療周期。觀察組患者給予紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱方案：注射用紫杉醇脂質(zhì)體（南京綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格為每支30 mg）150 mg／m2，加入5%葡萄糖注射液500 mL靜脈滴注，持續(xù)滴注超過(guò)3 h，于第1天給藥；卡培他濱片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143044，規(guī)格為每片0.5 g）2.5 g／m2，分早晚2次于飯后0.5 h服用，連用2周，休息1周，以21 d為1個(gè)給藥周期。兩組患者均連續(xù)治療4個(gè)周期，治療期間均給予營(yíng)養(yǎng)支持治療、止吐、護(hù)胃、保肝、補(bǔ)充水電解質(zhì)等基礎(chǔ)治療手段，并定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血壓，避免惡性不良事件的發(fā)生。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）多腫瘤標(biāo)志物蛋白水平。分別于治療前后采集患者的空腹靜脈血各約2 mL，離心，分離得血清，采用C-12型腫瘤診斷用蛋白芯片試劑盒（簡(jiǎn)稱C-12，德國(guó)Merck公司）和HD-2001A型生物芯片檢測(cè)儀檢測(cè)糖鏈抗原19-9（CA19-9）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）、癌抗原242（CA242）、癌抗原125（CA125）、癌抗原15-3（CA15-3）、甲胎蛋白（AFP）、鐵蛋白、游離型前列腺特異性抗原（f-PSA）、前列腺特異性抗原（PSA）、生長(zhǎng)激素（HGH）、絨毛膜促性腺激素β（β-HCG）水平，操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。2）生活質(zhì)量。采用癌癥患者生活質(zhì)量測(cè)定量表（EORTC QLQ-C30）評(píng)估生活質(zhì)量，該量表包括生理功能、心理功能、社交功能、周圍環(huán)境功能4項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)評(píng)分范圍為0～100分，分值越高表明生活質(zhì)量越好。

療效判定［7］：1）近期療效。完全緩解（CR），病灶完全消失，至少維持1個(gè)月；部分緩解（PR），病灶縮小體積超過(guò)50%，且至少持續(xù)1個(gè)月；穩(wěn)定（SD），病灶縮小不超過(guò)50%，增大不超過(guò)25%，且無(wú)新的腫瘤病灶出現(xiàn)，至少持續(xù)1個(gè)月；進(jìn)展（PD），病灶未縮小，病灶增大體積超過(guò)25%，或有新病灶出現(xiàn)?？陀^緩解（OR）＝CR+PR；疾病控制（DC）＝CR+PR+SD。2）遠(yuǎn)期療效：隨訪2年，統(tǒng)計(jì)局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率、死亡等發(fā)生情況。

安全性：統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2兩組患者近期療效比較［例（%），n＝235］

表3兩組患者遠(yuǎn)期療效比較［例（%），n＝235］

表4兩組患者C-12多腫瘤標(biāo)志物蛋白水平比較（±s，n＝235）

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表5兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分，n＝235）

表5兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較（±s，分，n＝235）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05。

?

表6兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n＝235］

3 討論

胃癌的化療方案較多，多藥聯(lián)合化療是當(dāng)前發(fā)展趨勢(shì)［8］。臨床常用的氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的方案可從不同作用途徑發(fā)揮協(xié)同增效作用，殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制其增殖［9］。但即使多周期應(yīng)用，患者的病灶緩解控制率仍難有較大提升，且不良反應(yīng)大，部分患者難以忍受而減量或中斷治療，影響療效，故有必要優(yōu)化現(xiàn)有化療方案。

本研究中，與對(duì)照組比較，觀察組客觀緩解率和疾病控制率顯著升高，表明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱能進(jìn)一步改善胃癌的治療效果，增強(qiáng)對(duì)病灶的控制力度。紫杉醇為紫杉烷類天然抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制為與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管生成，同時(shí)抑制其解聚，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂，殺傷腫瘤細(xì)胞［10］。而常規(guī)的紫杉醇注射液中含有聚氧乙烯蓖麻油、無(wú)水乙醇等，毒性大，易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。紫杉醇脂質(zhì)體是將紫杉醇包裹在脂質(zhì)囊泡中，避免使用聚氧乙烯蓖麻油、無(wú)水乙醇等高毒性溶劑，同時(shí)這種脂質(zhì)體載藥結(jié)構(gòu)具有靶向性，可將藥物運(yùn)輸至腫瘤病灶等特定部位而發(fā)揮治療作用，可減少藥物在其他正常部位的分布［11］?？ㄅ嗨麨I為新型口服氟尿嘧啶氨基甲酸酯類藥物，為氟尿嘧啶的前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后可經(jīng)胸苷磷酸化酶類代謝轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶發(fā)揮作用。由于腫瘤病灶組織中胸苷磷酸化酶含量高，故腫瘤組織中卡培他濱較多轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶發(fā)揮作用［12-13］。采用口服形式給藥，有助于提高患者的順應(yīng)性和治療依從性。

觀察組患者治療后的C-12多腫瘤標(biāo)志物蛋白水平均顯著低于對(duì)照組，從分子學(xué)角度證實(shí)了紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱對(duì)于胃癌的治療效果較好。C-12蛋白芯片試劑盒的應(yīng)用，通過(guò)觀察多種相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物蛋白水平，能更準(zhǔn)確地評(píng)估患者的病情進(jìn)展情況，對(duì)于胃癌的診斷、病情評(píng)估、預(yù)后效果判斷有重要作用。治療后，觀察組患者的生活質(zhì)量各項(xiàng)評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，表明紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱化療能改善預(yù)后，隨訪期間，患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移程度均較輕，改善了心理、生理、日常活動(dòng)、社會(huì)功能等方面的生活質(zhì)量水平。隨訪中發(fā)現(xiàn)，觀察組局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率、死亡率均低于對(duì)照組，表明其治療方案遠(yuǎn)期療效較好。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡培他濱方案治療胃癌，能顯著降低C-12多腫瘤標(biāo)志物蛋白水平，提高生活質(zhì)量，降低局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率和死亡率，為胃癌的化療提供新的選擇方案。