丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科相關(guān)疾病下肢深靜脈血栓的Meta分析

張朝鳴　林天燁　楊鵬　徐景利　熊冰朗　鄒啟昭　 賴啟忠　張慶文

[摘要]目的 系統(tǒng)評價(jià)丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素預(yù)防骨科相關(guān)疾病下肢深靜脈血的栓效果及安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等數(shù)據(jù)庫內(nèi)有關(guān)丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素（聯(lián)合組）對比單純使用低分子肝素（對照組）預(yù)防骨科相關(guān)疾病下肢深靜脈血栓臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，檢索時(shí)間為建庫至2019年11月。按照既定的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)檢出文獻(xiàn)，嚴(yán)格評價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量并提取數(shù)據(jù)，并采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入11篇研究共955例患者，Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后的深靜脈血栓發(fā)生率、D-二聚體、血漿活化部分凝血活酶時(shí)間均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 骨科相關(guān)疾病應(yīng)用丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素，可有效改善患者血液的高凝狀態(tài)，預(yù)防深靜脈血栓的發(fā)生，且安全性較高，不會增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞]丹參川芎嗪;低分子肝素;深靜脈血栓;骨折;關(guān)節(jié)置換;Meta分析

[中圖分類號] R683.42? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0004-05

Meta-analysis of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin in preventing lower extremity deep venous thrombosis associated with orthopedic diseases

ZHANG Chao-ming1? ?LIN Tian-ye2? ?YANG Peng2? ?XU Jing-li2? ?XIONG Bing-lang2? ?ZOU Qi-zhao2? ?LAI Qi-zhong2? ?ZHANG Qing-wen3

1. Department of Orthopaedics， Foshan Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Foshan? ?528000， China; 2. The First Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510000， China; 3. Department of Joint Orthopedics， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510000， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect and safety of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin in preventing lower extremity deep venous thrombosis associated with orthopedic diseases. Methods The randomized controlled clinical trials were retrieved related to Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin （combination group） versus Low Molecular Weight Heparin （control group） used to prevent orthopedic related diseases in the prevention of lower limb deep vein thrombosis by computer in China Biology Medicine （CBM）， China National Knowledge Internet （CNKI）， VIP database （VIP）， Wanfang database， PubMed， Embase， Cochrane Library， Web of Science and other databases. The time was from the establishment of the database to November 2019. Documents were selected according to the inclusion and exclusion criteria， the methodological quality of the included studies was strictly evaluated and data were extracted， and Meta analysis was performed using RevMan 5.3. Results A total of 955 patients were enrolled in 11 studies. Meta analysis results showed that the incidence of deep vein thrombosis， D-dimer， and plasma activated partial thrombin time after treatment in the combination group were better than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The application of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin can effectively improve the blood hypercoagulability and prevent the incidence of deep vein thrombosis， and it is safe and does not increase the adverse reactions， which is worth clinical promotion.

[Key words] Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection; Low Molecular Weight Heparin; Deep venous thrombosis; Fracture; Joint replacement; Meta-analysis

下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是指下肢深靜脈血管管腔內(nèi)凝結(jié)，血管管腔阻塞，導(dǎo)致下肢深靜脈管腔內(nèi)血液回流受阻。前期研究[1]發(fā)現(xiàn)在缺乏靜脈血栓預(yù)防的情況下，術(shù)后下肢DVT的發(fā)生率可以達(dá)到40%～60%。有研究發(fā)現(xiàn)[2]，29.4%股骨頸骨折的患者在行關(guān)節(jié)置換之前就已經(jīng)出現(xiàn)下肢靜脈血栓。亦有研究發(fā)現(xiàn)[3]，跟骨骨折術(shù)前DVT的發(fā)生率比研究公布的發(fā)生率高2倍，因此圍術(shù)期盡早使用藥物抗凝至關(guān)重要。目前對圍術(shù)期選用何種抗凝藥還存在爭議，Tang等[4]研究發(fā)現(xiàn)，髖部骨折圍術(shù)期單純選用皮下注射低分子肝素抗凝下肢靜脈血栓的發(fā)生率較高（14.74%）。丹參川芎嗪是通過提取丹參、川芎的有效成分，近年來，國內(nèi)發(fā)表了部分關(guān)于丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素對比單純使用低分子肝素預(yù)防骨科相關(guān)疾病DVT臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。但單篇研究樣本量小，存在偏倚;目前的研究暫時(shí)還缺乏樣本量大、多中心的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。因而本研究對國內(nèi)外發(fā)表的丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素對比單純使用低分子肝素預(yù)防骨科相關(guān)疾病下肢DVT的研究進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床選用防治下肢DVT藥物方面提供參考。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型? 丹參川芎嗪聯(lián)合低分子肝素對比單純使用低分子肝素預(yù)防骨科相關(guān)疾病下肢DVT的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，主要納入單和雙盲、對研究地域不設(shè)限制，國內(nèi)、國外發(fā)表的研究。

1.1.2研究對象? 各類骨折手術(shù)或保守治療患者;行關(guān)節(jié)置換的患者等。

1.1.3干預(yù)措施? 聯(lián)合組：靜滴丹參川芎嗪注射液聯(lián)合皮下注射低分子肝素;對照組：皮下注射低分子肝素。

1.1.4結(jié)局指標(biāo)? DVT、D-二聚體、血漿活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thrombin time，APTT）、不良反應(yīng)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①二次發(fā)表的文獻(xiàn);②非臨床隨機(jī)對照研究，如假隨機(jī)研究、回顧性研究等;③統(tǒng)計(jì)方法有誤;④無對照組的研究。

1.3文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索國內(nèi)數(shù)據(jù)庫，如：中國生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫（China Biology Medicine，CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Internet，CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫;外文數(shù)據(jù)庫，如：PubMed，Embase，Cochrane Library，Web of Science以及手工搜索部分雜志，檢索時(shí)間為建庫到2019年11月。

中文檢索詞：丹參川芎嗪OR川芎嗪、低分子肝素、骨折、關(guān)節(jié)置換、DVT;英文檢索詞：salvia miltiorrhiza ligustrazine OR ligustrazine，low molecular heparin，fracture OR joint replacement，deep venous thrombosis。

1.4文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評價(jià)

1.4.1資料提取? 文獻(xiàn)下載后，由兩名研究員根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，此項(xiàng)工作由研究員單獨(dú)完成。對于與本研究不相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步互相審核，當(dāng)某些文獻(xiàn)存在爭議時(shí)，可由第三研究員進(jìn)一步討論決定。制定表格對文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：①第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年限、各研究分組中的例數(shù);②研究方法學(xué)質(zhì)量信息;③干預(yù)和對照措施的方法;④結(jié)局指標(biāo)：DVT、APTT、血漿D-二聚體、不良反應(yīng)。

1.4.2質(zhì)量評價(jià)? 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，采用Jadad量表法[5]對符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，對于二分類變量指標(biāo)，采用比值比（OR）或相對風(fēng)險(xiǎn)度（RR）;對于連續(xù)性變量指標(biāo)，主要采取加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），列出95%可信區(qū)間（CI）。各試驗(yàn)結(jié)果的異質(zhì)性選取卡方進(jìn)行檢驗(yàn)，如果異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示（P>0.05，I2<50%），則選擇用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;如果顯示（P≤0.05，I2≥50%），則通過隨機(jī)效應(yīng)模型來合并分析。進(jìn)行“漏斗圖”分析，判斷研究是否發(fā)表性偏倚。敏感性分析采用逐一移除試驗(yàn)研究，再次評價(jià)丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素對預(yù)防DVT有效性。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過初步檢索，共篩查與研究相關(guān)文獻(xiàn)150篇，主要為國內(nèi)數(shù)據(jù)庫，其中CBM檢索出28篇，CNKI檢索出33篇，VIP檢索出35篇，萬方檢索出54篇;外文數(shù)據(jù)庫PubMed，Embase，Cochrane Library，Web of Science均未檢出。然后仔細(xì)通讀全文最終納入臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)11篇[6-16]。

2.2納入文獻(xiàn)的特征及質(zhì)量評價(jià)

納入的11篇[6-16]臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的文獻(xiàn)，共955例患者，其中聯(lián)合組479例，對照組476例。所有文獻(xiàn)都報(bào)道了DVT的發(fā)生情況，7篇[6，10，12-16]報(bào)道了血漿D-二聚體，3篇[10，12，15]報(bào)道了APTT，3篇[7-8，13]報(bào)道了藥物不良反應(yīng)。7篇[6-7，10，13-16]文獻(xiàn)有說明隨機(jī)方法，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.3 Meta分析

2.3.1 DVT發(fā)生情況的Meta分析? 在納入的研究中，11篇文獻(xiàn)[6-16]均報(bào)道了DVT的發(fā)生情況，共納入955例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.96，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合組的DVT發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.25，95%CI（0.15，0.41），P<0.000 01]（圖1）。

圖1? ?兩組DVT發(fā)生情況的Meta分析

2.3.2 D-二聚體的Meta分析? 7項(xiàng)研究[6，10，12-16]報(bào)道了治療前后D-二聚體，共499例患者，治療前兩組D-二聚體，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.62，I2=0%，兩組治療前的D-二聚體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD= -0.13，95%CI（-0.64，0.37），P=0.61]（圖2）。治療后D-二聚體，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I2=97%），選用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后的D-二聚體優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-54.05，95%CI（-92.13，-15.97），P=0.005]（圖3）。

2.3.3 APTT的Meta分析? 3項(xiàng)研究[10，12，15]報(bào)道了治療前后APTT，共226例患者，治療前APTT各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.77，I2=0%），結(jié)果顯示，兩組治療前的APTT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.16，95%CI（-0.85，0.52），P=0.64]。治療后APTT，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P=0.57，I2=0%，分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療后的APTT優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.16，95%CI（0.32，2.01），P=0.007]，且聯(lián)合組優(yōu)于對照組（圖4）。

2.3.4不良反應(yīng)的Meta分析? 3項(xiàng)研究[7-8，13]報(bào)道了治療后不良反應(yīng)，包括皮下血腫、術(shù)口出血、皮疹等，共351例患者，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)P=0.66，I2=0%，結(jié)果顯示，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.22，95%CI（0.34，4.32），P=0.76]（圖5）。

2.4敏感性與漏斗圖分析

對納入的所有研究中，選擇輪流去除當(dāng)中一項(xiàng)研究后，再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對所有研究進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，無明顯差異，提示本研究結(jié)果相對穩(wěn)定。對兩組DVT的發(fā)生情況進(jìn)行“漏斗圖”分析，結(jié)果顯示，對稱程度相對較低，提示納入的研究可能存在一定的發(fā)表偏倚（圖6）。

3討論

下肢DVT形成是骨科相關(guān)疾病術(shù)后的常見并發(fā)癥，文獻(xiàn)表明目前較常使用低分子肝素來預(yù)防DVT的發(fā)生，雖然低分子肝素在抗凝和預(yù)防下肢靜脈血栓中可以取得一定的效果，然而也存在一定的不良反應(yīng)[17]。丹參素作為中藥丹參的有效成分，不僅可以保護(hù)血管細(xì)胞，同時(shí)還可以抗脂質(zhì)過氧化及消除氧自由基的作用[18]。研究表明，川芎嗪具有抑制TXA2合成的作用，通過多種機(jī)制來抑制血小板的活性[14]。因此，丹參川芎嗪可改善微循環(huán)加快血流速度、抑制血小板磷酸二酯酶活性誘導(dǎo)的血小板聚集從而抑制血小板的形成。

肝素通過降解或者分離可以進(jìn)一步生成低分子肝素，對抗凝血酶Ⅲ、凝血因子和凝血酶的抑制作用進(jìn)一步增強(qiáng)，進(jìn)一步達(dá)到防治血栓的作用。有研究[19]報(bào)道低分子肝素治療下肢DVT效果確切，且出血等并發(fā)癥少。有研究[20]通過低分子肝素聯(lián)合血塞通觀察老年髖部骨折術(shù)后的作用，共納入83例老年髖部骨折患者，結(jié)果表明，低分子肝素聯(lián)合血塞通可改善老年術(shù)后患者血液流變學(xué)及凝血指標(biāo)，可以明顯提高患者術(shù)后血液一氧化氮合酶，且可以降低血漿D-二聚體水平，減少術(shù)后DVT的發(fā)生，提示低分子肝素預(yù)防下肢DVT的效果確切。

本Meta分析結(jié)果顯示，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素組治療后在DVT的發(fā)生率、D-二聚體、APTT方面與單純使用低分子肝素組比較，均優(yōu)于單純使用低分子肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示聯(lián)合治療后凝血功能指標(biāo)改善幅度更大，且DVT等并發(fā)癥的發(fā)生率低于對照組。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示丹參川芎嗪注射液的使用不會增加不良反應(yīng)。

綜上所述，骨科相關(guān)疾病應(yīng)用丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素，可有效改善患者血液的高凝狀態(tài)，預(yù)防DVT等并發(fā)癥的發(fā)生，且安全性較高，不會增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣。但本研究存在以下不足：納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低、納入研究數(shù)量有限。

[參考文獻(xiàn)]

[1]張紅，孟令玉.人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢深靜脈血栓形成的彩色多普勒超聲診斷[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)電子雜志，2019，6（71）：150，153.

[2]Song K，Yao Y，Rong Z，et al.The preoperative incidence of deep vein thrombosis （DVT） and its correlation with postoperative DVT in patients undergoing elective surgery for femoral neck fractures[J].Arch Orthop Trauma Surg，2016，136（10）：1459-1464.

[3]Liu J，Liu P，Xia K，et al.Iliac vein compression syndrome （IVCS）：an under-recognized risk factor for left-sided deep venous thrombosis （DVT） in old hip fracture patients[J].Med Sci Monit，2017，23（8）：2078-2082.

[4]Tang Y，Wang K，Shi Z，et al.A RCT study of Rivaroxaban，low-molecular-weight heparin，and sequential medication regimens for the prevention of venous thrombosis after internal fixation of hip fracture[J].Biomed Pharmacother，2017，92（10）：982-988.

[5]Jadad AR，Moor RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trialss blinding necessary[J].Controlled Clin Trials，1996，17（9）：1-12.

[6]馮建宏，劉文操.丹參川芎嗪聯(lián)合低分子肝素預(yù)防老年髖關(guān)節(jié)周圍骨折下肢深靜脈血栓形成的臨床研究[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，9（8）：867-869.

[7]程華斌.丹參川芎嗪聯(lián)合低分子肝素預(yù)防 下肢骨折術(shù)后深靜脈血栓形成的臨床療效[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2016，32（7）：99-100.

[8]王麗平.丹參川芎嗪與低分子肝素預(yù)防下肢骨折術(shù)后深靜脈血栓形成療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2017，36（7）：19.

[9]鄭勇，馬木提江，秦承東，等.丹參川芎嗪與低分子肝素預(yù)防下肢骨折術(shù)后深靜脈血栓形成療效觀察[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，9（9）：967-969.

[10]許超，彭宗生，魏芳，等.丹參川芎嗪注射液對股骨骨折保守治療患者凝血功能及D-二聚體的影響[J].臨床軍醫(yī)雜志，2015，43（10）：1089-1090.

[11]解朋濤，江渟.丹參川芎嗪注射液聯(lián)合低分子肝素鈣預(yù)防髖部骨折術(shù)后下肢深靜脈血栓形成臨床觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2016，32（11）：1093-1094.

[12]梁翠霞，黃定根.丹參川芎嗪注射液用于骨折圍術(shù)期治療的安全性和有效性評價(jià)[J].中國藥業(yè)，2017，26（2）：67-69.

[13]彭宗生，許超，魏芳，等.丹參川芎嗪注射液預(yù)防股骨近端骨折患者術(shù)后DVT效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2016，56（16）：70-72.

[14]田玉軍.低分子肝素聯(lián)合丹參川芎嗪預(yù)防髖部骨折術(shù)后深靜脈血栓形成臨床觀察[J].實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2017，33（9）：1065-1066.

[15]劉騰鴻.丹參川芎嗪注射液對預(yù)防人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后深靜脈血栓的臨床研究[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[16]劉海民.丹參川芎嗪聯(lián)合低分子肝素預(yù)防老年髖關(guān)節(jié)周圍骨折下肢深靜脈血栓形成臨床研究[J].醫(yī)藥前沿，2016，6（20）：298-299.

[17]蘇明華，周亞光，楊光田.川芎嗪對原代培養(yǎng)大鼠海馬神經(jīng)元L型鈣通道電流和胞漿內(nèi)鈣濃度的影響[J].中國康復(fù)，2008，23（1）：17-19.

[18]Yang RX，Huang SY，Yan FF，et al.Danshensu protects vascular endotheliain a rat model of hyperhomocysteinemia[J].Acta Pharmacol Sin，2010，31（10）：1395-1400.

[19]馮小輝.利伐沙班與低分子肝素預(yù)防關(guān)節(jié)置換術(shù)后下肢靜脈血栓形成的效果分析[J].海峽藥學(xué)，2019，31（1）：214-215.

[20]劉廣東，趙志輝，楊志強(qiáng)，等.低分子肝素聯(lián)合血塞通在老年髖部骨折術(shù)后的作用[J].中國老年學(xué)雜志，2019，39（1）：92-95.

（收稿日期：2020-02-12? 本文編輯：任秀蘭）

[基金項(xiàng)目]廣東省省級科技計(jì)劃項(xiàng)目（2013A032500009）;廣東省廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（201510010228）;廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2015A030313353）;全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室鐘廣玲名醫(yī)工作室（國中醫(yī)藥人教函《2018》134號）

通訊作者