經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術后抗栓治療研究進展

郭 成 綜述，程 標，2△ 審校

(1.遵義醫(yī)科大學，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072)

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)技術和新型抗栓藥物的進展，PCI后缺血事件發(fā)生率顯著降低，進一步增加療效、降低不良事件、減少出血風險是關鍵。有研究表明，與不發(fā)生出血并發(fā)癥相比，出血患者不良事件發(fā)生率增加2～3倍。因而，平衡缺血和出血風險至關重要，是目前研究的焦點、熱點、難點。本文就近年來PCI術后抗栓治療進展作一綜述。

1 PCI發(fā)展歷程

冠狀動脈介入經(jīng)歷了四次里程碑式的發(fā)展，從單純的球囊擴張術到生物可吸收支架(bioabsorbable scaffold，BRS)，每一次技術的革新均旨在降低支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發(fā)生率[1，2]。隨著PCI器械和技術的不斷進步，PCI的適應證不斷拓寬，無保護左主干、分叉病變、慢性完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)病變等不再是PCI的禁區(qū)。隨著PCI路徑、腔內(nèi)輔助影像技術以及血流功能學檢測不斷優(yōu)化，PCI也在不斷優(yōu)化，其術后抗栓治療策略也隨之改變。

2 PCI圍術期及術后抗栓藥物應用進展

2.1 抗血小板治療的應用進展冠心病(CHD)是血栓性疾病，血小板的活化和聚集在血栓形成過程中發(fā)揮了重要的作用。阿司匹林是最早被證實可以降低CHD缺血事件發(fā)生的抗血小板藥物，現(xiàn)已成為PCI患者抗血小板藥物治療中的基石。大量循證醫(yī)學證據(jù)證明，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應用可以顯著降低主要不良心血管事件，改善PCI術后患者預后，已成為國內(nèi)外指南PCI術后治療的標準推薦。但氯吡格雷自身的一些不足成為影響其臨床療效的主要因素，如起效時間晚、個體差異大、生物轉化率低。近年來，抗血小板藥物的進展主要在新型P2Y12受體拮抗劑的應用。臨床試驗表明，在PCI患者中，新型P2Y12受體抑制劑(替格瑞洛和普拉格雷)的ADP受體阻斷作用更強且可預測，在預防缺血事件方面優(yōu)于氯吡格雷，但同樣也增加了出血風險。普拉格雷目前尚未用于國內(nèi)臨床。PLATO[3]研究結果表明，相比氯吡格雷，替格瑞洛組心血管死亡、心肌梗死和卒中的復合終點事件發(fā)生率相對降低16%(9.8% vs 11.7%，HR 0.84，P<0.001)且大出血風險并未增加。從2012年《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》開始推薦PCI術前應用替格瑞洛。在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)人群中替格瑞洛推薦已提升至I，B級，急診PCI及氯吡格雷使用禁忌或抵抗的患者優(yōu)先考慮[4]。替格瑞洛的問世為ACS PCI患者抗血小板治療提供了更佳的選擇，但臨床實踐中，仍應該注意權衡利弊，合理評估患者的獲益與風險，尤其是出血風險高、肺/腎功能不全或心動過緩的患者。

2.2 抗凝治療的應用進展PCI手術中容易引起血管粥樣硬化斑塊破裂、血管內(nèi)皮細胞損傷等激活凝血系統(tǒng)，形成血栓，對近期和遠期預后產(chǎn)生不良影響?？鼓贏CS和PCI的治療中發(fā)揮不可或缺的作用。普通肝素是最早應用于PCI中的抗凝藥物，目前仍是首選。但近年來，大量臨床研究證實了低分子肝素具有臨床有效性及安全性。ATOLL試驗[5]入組了910例ST段抬高型心肌梗死行急診PCI的患者，結果顯示，依諾肝素在降低缺血終點和死亡率方面優(yōu)于普通肝素。但嚴重腎功能不全者(eGFR<30 ml/min)仍首選普通肝素，如使用低分子肝素需減少皮下注射次數(shù)(直接給予1 mg/kg 皮下注射qd)。在接受PCI的患者中，磺達肝癸鈉導管相關性血栓形成發(fā)生率較高，指南不推薦其用于PCI患者抗凝治療。與肝素相比，比伐盧定抗凝作用更可預測，療效明確穩(wěn)定，出血并發(fā)癥少，高齡、出血高?；颊吒踩?。2018年高齡老年ACS患者規(guī)范化診療中國專家共識[6]推薦在高齡老年ACS患者急診或擇期PCI中，比伐盧定作為高出血風險或合并肝素誘導的血小板減少癥等的首選。對于合并心房顫動(atrial fibrillation，Af)患者PCI術后抗凝治療方案下文將詳細論述。

3 缺血和出血風險的個體化評估

3.1 缺血評分對于ACS患者，指南建議使用GRACE、PURSUIT、TIMI評分評估缺血風險，3種評分對于1個月的終點事件預測價值相似，GRACE評分對1年終點事件的預測價值更大。臨床實踐中GRACE評分應用更廣泛，ESC 2015年NSTE-ACS指南推薦GRACE評分進行介入策略危險分層。

3.2 出血評分目前針對院內(nèi)及術后1個月內(nèi)的出血預測模型有CRUSADE、ACUITY及ACTION評分。CRUSADE評分和ACUITY評分算法簡便，對PCI患者1個月內(nèi)的出血具有良好預測價值，廣泛應用于臨床。但二者對服用新型抗血小板藥物及合并口服抗凝藥物(oral anticoagulants，OAC)患者的出血風險預測價值有待驗證。ACTION評分需要納入變量較多，算法比較復雜，其在臨床上的推廣應用受到限制。針對院外長期出血風險預測模型有DAPT、PRECISE-DAPT及 PARIS評分。DAPT模型可預測PCI術后1～2.5年內(nèi)發(fā)生主要出血與缺血綜合風險。但該模型未納入PCI術后1年內(nèi)發(fā)生主要出血和缺血事件的患者及同時合并缺血和出血高危因素患者，應謹慎選擇該模型應用的適宜人群。PRECISE-DAPT預測模型用于預測PCI術后1周以后接受不同時長雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)患者出血事件的風險，該模型考慮了出血高風險患者PCI術后不同時長DAPT的出血風險，可以與DAPT模型形成互補，對接受新型抗血小板治療的PCI患者具有良好的預測出血的價值。PARIS評分是首個預測PCI術后患者院外2年內(nèi)發(fā)生出血的風險模型，旨在探索根據(jù)出血與缺血風險預測模型選擇DAPT時長。

對于PCI合并AF的患者，還需采用CHA2DS2-VASc評分評估患者發(fā)生腦卒中的風險，決定是否需要抗凝治療，同時也需進行HAS-BLED評分評估患者接受抗凝治療的出血風險[7]。

4 指南推薦

4.1 穩(wěn)定性冠心病(SCHD)國內(nèi)外指南[8～10]均推薦穩(wěn)定SCHD擇期PCI植入藥物洗脫支架(DES)的患者，DAPT(阿司匹林+P2Y12受體拮抗劑)治療6個月。對于高出血風險患者，可考慮縮短DAPT(1或3個月)，出血風險低而血栓風險高的患者可延DAPT(氯吡格雷+阿司匹林)>6個月而≤30個月；經(jīng)藥物洗脫球囊(DCB)治療的SCHD患者考慮DAPT治療6個月；植入BRS的患者DAPT至少12個月，如患者出血風險低，可以考慮延長DAPT至3年或更長直至支架吸收。

4.2 ACS目前國內(nèi)外指南針對ACS患者植入冠狀動脈支架(包括BMS、DES、BRS)仍然推薦DAPT療程≥12個月并建議使用DAPT評分和PRECISE-DAPT評分評估患者血栓形成/出血風險，制定個體化療程。

4.3 AFAF合并ACS和/或接受PCI患者的抗栓治療管理推薦見表1。

表1 房顫合并PCI患者抗栓治療方案[11]

如使用新型口服抗凝藥，以下方案可減少出血風險：①達比加群110 mg、2次/天+氯吡格雷75 mg/d；②利伐沙班15 mg、1次/天+氯吡格雷75 mg 1次/天；③利伐沙班2.5 mg、2次/天+DAPT(氯吡格雷75 mg 1次/天+阿司匹林100 mg/d)。

5 特殊人群PCI術后抗血小板治療

臨床工作中，不能籠統(tǒng)對所有患者進行“一刀切”式的DAPT治療方案，遇一些特殊情況應該具體分析，因人而異，制定靈活且務實的個性化治療策略。

5.1 老年患者老年CHD患者是一個特殊的群體，有其獨特的病理生理特點。高齡不僅是出血增加的風險因素，也是缺血風險增加的危險因素。高齡老年(≥75歲)患者由于其臨床特征復雜，常被排除在隨機對照試驗之外，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。PLATO研究對高齡老年患者進行分析發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷與替格瑞洛治療組在心血管死亡、心肌梗死及卒中復合終點及大出血方面無統(tǒng)計學差異。而KAMIR-NIH研究顯示，替格瑞洛較氯吡格雷在高齡老年患者中TIMI大出血風險明顯增加(HR：5.352，95%CI：1.412～20.288)。雖然PLATO研究中，替格瑞洛組大出血風險與氯吡格雷相比無明顯差異，但納入的主要為歐美人群。研究發(fā)現(xiàn)，與歐美人群相比，亞洲人群的缺血風險相對較低而出血風險更高。KAMIR-NIH研究是基于東亞人群的研究，對國人用藥的指導意義更大。專家建議，75歲以上的ACS或PCI患者進行DAPT治療時，應在阿司匹林基礎上首選氯吡格雷。

DAPT研究[12]為一項國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在探討PCI術后延長DAPT治療的風險和獲益。共納入了9961例PCI術后完成了標準DAPT治療12月的患者(平均年齡61歲)，隨機分為繼續(xù)DAPT治療18個月和單用阿司匹林抗血小板治療組。研究發(fā)現(xiàn)，延長DAPT明顯降低患者支架內(nèi)血栓(HR：0.29，95%C：0.17～0.48)、主要不良心腦血管事件(HR：0.71，95%CI：0.59～0.85)和心肌梗死(HR：0.47，95%CI：0.37～0.61)的風險。PEGASUS研究[13]為隨機、雙盲、安慰劑對照研究，入選心肌梗死后1～3年具有高缺血風險患者，隨機分為DAPT治療組(替格瑞洛60 mg或90 mg，2次/天)和阿司匹林單藥抗血小板治療組，平均治療期為33個月。分析顯示，與單藥阿司匹林治療相比，DAPT明顯降低了心血管死亡、心梗及卒中的復合終點事件風險。上述兩項研究入組的均為缺血高?；颊?，研究結果進一步證實，對于高缺血風險患者，PCI術后延長DAPT至30～36個月可能獲益。亞組分析顯示，心肌梗死、合并糖尿病(DM)、周圍血管病等其他缺血高危因素者獲益更明顯。對于年齡≥75歲的ACS PCI術后患者，如缺血評分為高危，尤其合并其他缺血高危因素(如心肌梗死、DM等)，而出血風險較低時，可考慮適當延長DAPT。

一味強調(diào)延長DAPT不僅增加出血事件，而且增加醫(yī)療支出，同時患者依從性較差，可能抵消降低缺血風險帶來的獲益。2006年由中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院牽頭的、隨訪5年的CREATE多中心、前瞻性注冊研究(ACS占72%)結果表明，與12個月DAPT相比，6個月時停用氯吡格雷而單用阿司匹林治療(約80%)并不增加缺血風險。I-LOVEIT-2研究[14]是一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲非劣效試驗，共納入1829例置入新一代DES的患者，平均年齡60歲，中低危ACS占81.8%，隨機分為短程(6個月)或長程(12個月)DAPT組。分析顯示，短程DAPT組與長程DAPT組靶病變失敗率相當(6.8%vs.5.9%，95%CI：1.37%～3.11%，非劣效P=0.0065)。18個月的隨訪顯示，兩組患者的靶病變失敗率和臨床凈不良事件發(fā)生率相似(7.5% vs 6.3%，log-rankP=0.32：7.8% vs 7.3%，log-rankP=0.60)。上述研究結果表明，部分ACS PCI術后患者可考慮縮短DAPT療程。與DAPT研究和PEGASUS研究中延長DAPT療程顯著降低缺血不良事件不同，該部分研究中短療程DAPT治療效果并不劣于長程DAPT?？紤]原因為該部分研究入選人群大部分為中低危PCI，目前關于縮短ACS DAPT療程的相關研究均基于缺血風險低危的患者。雖然無對75歲以上高齡患者的亞組分析結果，但考慮到高齡患者出血風險更高，對于中低危PCI的高齡患者可考慮適當縮短DAPT療程。但針對75歲上患者的循證醫(yī)學證據(jù)仍不足，需進一步研究深入探討高齡患者最佳DAPT療程。

5.2 合并糖尿病DM是PCI術后引起動脈粥樣硬化、疾病進展和ISR的公認危險因素，有研究報道，與非DM患者相比，DM患者的心血管疾病死亡風險增加2～4倍。鑒于DM患者缺血風險高，研究發(fā)現(xiàn)，更強效的抗血小板治療策略可能改善患者的預后。PLATO研究亞組共納入DM患者4662例，胰島素治療約占23.2%。分析顯示，替格瑞洛可降低主要終點事件發(fā)生率，對于HbA1c>6%的DM患者替格瑞洛可使主要終點事件、全因死亡絕對風險分別減少2.8%和1.8%。合并DM的PCI術后患者，替格瑞洛更強效的抗血小板作用可能使患者獲益。

Thukkani等[15]分析了接受PCI的28849例患者數(shù)據(jù)，分為3組，無DM組(n=16332)，口服藥物或飲食治療的DM組(n=9905)，胰島素治療的DM組(n=2612)。PCI術后均服用DAPT。結果顯示，與標準治療時程(1年)相比，延長(>1年)DAPT可降低合并DM PCI術后患者死亡風險(HR：0.59，95%CI：0.42～0.82)及死亡或心肌梗死發(fā)生率(HR：0.67，95%CI：0.49～0.92)。該研究表明，延長DAPT可改善DM患者置入DES后的晚期存活率。DAPT研究和REAL/ZEST-LATE研究結果顯示，DM患者PCI術后DAPT延長至24～30個月可減少支架內(nèi)血栓和心肌梗死的發(fā)生率。

5.3 合并慢性腎功能不全腎功能不全除了影響藥物代謝，也是PCI術后缺血和出血高危因素。研究表明，合并慢性腎功能不全的ACS患者出血和缺血風險隨腎功能的惡化而增加。

慢性腎功能不全的患者抗血小板治療藥物的選擇需根據(jù)腎功能不全的程度分層評估。OPT-CKD研究共入選60例合并輕至中度腎功能不全的NSTE-ACS患者，阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛或氯吡格雷治療，結果顯示，替格瑞洛起效更快、血小板抑制作用更強。PLATO研究共入選15388例ACS合并慢性腎功能不全的患者，與氯吡格雷相比，在中度腎功能不全患者中，替格瑞洛顯著降低全因死亡(10.0% vs 4.0%，P<0.05)和主要不良心腦血管事件發(fā)生 (17.3% vs 22.0%，P<0.05)風險，主要出血風險無顯著差異。但在重度腎功能不全患者中，替格瑞洛明顯增加腎功能衰竭(5.4% vs 13.6%)和大出血(11.33% vs 19%)風險，且血肌酐水平升高的比例顯著增加(0 vs.6.4%，P=0.0225)，替格瑞洛聯(lián)用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)顯著增加發(fā)生腎性不良事件的風險?；谝陨涎C醫(yī)學證據(jù)，專家共識推薦對eGFR<30 ml/min時，首選的DAPT方案為阿司匹林100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d。合并輕中度腎功能不全的高危PCI患者替格瑞洛可降低患者不良事件發(fā)生風險。如需聯(lián)合ARB治療，DAPT首選氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，如需選用替格瑞洛應密切監(jiān)測腎功能。而鑒于該研究將透析患者排除在外，對透析人群缺乏有力證據(jù)，透析患者目前仍推薦使用氯吡格雷。

5.4 復雜冠狀動脈病變PCI復雜冠狀動脈病變包括>20 mm的彌漫性長病變、極度彎曲或>90°的成角病變、CTO病變、無保護左主干病變以及嚴重鈣化病變等。2017年ESC DAPT指南[4]將復雜冠狀動脈病變定義為缺血高危因素。

該類患者PCI術復雜，術中并發(fā)癥和術后不良事件發(fā)生風險增加。術中使用腔內(nèi)影像學(IVUS或OCT)優(yōu)化手術過程及術后強效抗栓治療可能改善患者預后。在PLATO研究中，共納入15388例CHD患者，其中30%的患者存在復雜冠狀動脈病變。與氯吡格雷相比，替格瑞洛使心血管復合終點事件相對風險減少15%(14.9% vs 17.6%，P<0.05)；其絕對風險降低更明顯，復雜病變組與非復雜病變組分別為2.7%和1.2%。兩組患者在出血方面無顯著差異。研究結果提示，無論ACS患者冠狀動脈病變類型如何，替格瑞洛治療均能使其獲益，而復雜冠狀動脈病變者絕對獲益更大。

復雜PCI后延長DAPT似乎可減少缺血風險。Giustino等[16]對6項試驗進行事后分析，共納入9577例患者，17.5%的患者接受復雜PCI，術后接受3～6個月和≥12個月DAPT治療。結果顯示，與3～6個月DAPT相比，復雜PCI患者接受≥12個月DAPT的主要不良心血管事件發(fā)生率(調(diào)整后HR： 0.56，95% CI：0.35～0.89)較非復雜PCI患者(調(diào)整后HR： 1.01，95%CI： 0.75～1.35，P交互=0.01)顯著降低，且獲益程度隨著手術復雜程度的增加而增加。

上述研究結果提示，復雜PCI術后選擇更強效的抗血小板藥物(替格瑞洛)并延長DAPT可以改善患者預后。但在為復雜PCI患者制定DAPT方案時，應綜合患者手術風險因素，充分評估延長DAPT的出血風險。

5.5 消化道出血高危人群抗血小板治療中出血事件以消化道出血最常見，對消化道高出血風險人群，在藥物使用過程中尤其需要密切隨訪。專家建議：①消化道出血高危風險的PCI患者(包括老年人、NSAIDS、糖皮質(zhì)激素等)，建議在DAPT基礎上(首選氯吡格雷)加用PPI 1～3個月；②既往消化道出血或在DAPT治療過程中出現(xiàn)消化道出血，延長PPI使用至3～6個月，其后可間斷服用PPI；③在DAPT期間出現(xiàn)消化道出血，首先糾正病因，并權衡出血及缺血風險，決定抗血小板停止和恢復時間。對于BARC 1型出血患者，可不停用抗血小板藥物，BARC 3型和5型出血患者，如無血流動力學紊亂，停用阿司匹林；如出現(xiàn)血流動力學紊亂，停用所有抗血小板藥物，待病情穩(wěn)定后，及早恢復抗血小板治療，一般3～5 d后恢復氯吡格雷，5～7 d后恢復阿司匹林；④如患者在服用替格瑞洛的過程中發(fā)生消化道出血，停用替格瑞洛，輕中度出血可考慮換用氯吡格雷，重度出血需停用P2Y12抑制劑，在出血停止后換用氯吡格雷。

6 展望

近年來，越來越多基于中國人群的抗栓治療臨床試驗結果被報道，但PCI術后最佳抗栓治療策略仍存在爭議。隨著PCI技術的進展和優(yōu)化及新型抗栓藥物的應用，抗栓治療策略也將隨之不斷變化，未來更需要臨床研究者根據(jù)新的PCI環(huán)境進行不斷的探索。