小而密低密度脂蛋白與頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的相關(guān)性

汪怡君，玄明文，張紅旭，范文慧，劉暢，趙虹

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001）

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程加快，頸動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率逐年升高，促使人們探究其病因?qū)W，以期達(dá)到及早防治目的。頸動(dòng)脈粥樣硬化的病理特點(diǎn)是受累動(dòng)脈內(nèi)膜病變、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚及脂質(zhì)堆積，繼而纖維組織增生、中層鈣化及頸動(dòng)脈壁增厚，最終導(dǎo)致斑塊形成及粥樣硬化性狹窄。血脂與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，但與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的具體關(guān)系尚缺乏量化標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)血脂檢測(cè)指標(biāo)包括甘油三酯（Triglycerides,TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）， 新近發(fā)現(xiàn)的小而密低密度脂蛋白膽固醇（small dense low density lipoproteinsmall cholesterol,sdLDL-C） 是LDL-C 的亞組分之一，與頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相 關(guān)[1-2]。同時(shí)，某些膽固醇比值與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。日本糖尿病患者中，高TG/HDL-C 與心踝血管指數(shù)密切相關(guān)[3]。TC/HDL-C 與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度、高BMI 及代謝綜合征等其他心血管危險(xiǎn)因素高度相 關(guān)[4]。本文主要探究sdLDL-C、LDL/HDL-C 及sdLDL/HDL-C 與頸動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化程度的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道 如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年9月—2019年2月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的227 例患者。根據(jù)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度超聲結(jié)果分為增厚組114 例和狹窄組113 例，另取同期本院100 例健康體檢者作為對(duì)照組，增厚組： 男性58 例，女性56 例；平均（66.08± 10.44）歲。狹窄組： 男性62 例，女性51 例；平均（67.34±9.32）歲。對(duì)照組： 男性51 例，女性49 例；平均（59.34±8.86）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①超聲檢查發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈狹窄且符合無癥狀性頸動(dòng)脈狹窄診斷，即既往6 個(gè)月內(nèi)無頸動(dòng)脈狹窄所致的短暫性腦缺血發(fā)作、卒中或其他相關(guān)神經(jīng)癥狀，僅有頭暈或輕度頭痛等臨床表現(xiàn)；②年齡≥60 歲，意識(shí)清醒；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①與發(fā)育、炎癥或自身免疫有關(guān)的血管病變及頸動(dòng)脈夾層所致頸動(dòng)脈狹窄；②嚴(yán)重肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾?。虎勖鞔_腫瘤病史；④自身免疫性疾病及各種感染性疾??；⑤既往接受過動(dòng)脈介入治療、安放過支架及近2 個(gè)月內(nèi)行降血脂治療。

1.2 方法

采用日本日立株式會(huì)社7600 全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀檢測(cè)TC、TG、LDL-C、HDL-C、LDL-C、sdLDL-C、載脂蛋白A、載脂蛋白B。sdLDL-C 檢測(cè)試劑盒來自北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司，其余檢測(cè)試劑盒來自北京利德曼生化股份有限公司。

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)禁食12 h 后，患者在入院次日、體檢者在體檢當(dāng)日清晨空腹采集靜脈血。嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行操作，并進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量控制。

1.2.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的測(cè)定由同一超聲科醫(yī)師使用荷蘭飛利浦公司iU22 超聲系統(tǒng)，在頸動(dòng)脈分叉處近端后壁1.5 cm 處測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，測(cè)3 次取平均值。根據(jù)彩色超聲結(jié)果，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度＜1.0 mm 定義為血流通暢（對(duì)照組）；1.0 ～1.2 mm定義為內(nèi)膜增厚（增厚組）；彩色超聲結(jié)果提示狹窄的定義為頸動(dòng)脈狹窄（狹窄組）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)；影響因素的分析用有序多因素Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組血脂指標(biāo)比較

3 組HDL-C、sdLDL-C、載脂蛋白A、載脂蛋白B、 LDL/HDL-C 及sdLDL/HDL-C 比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而TC、TG、LDL-C 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化與血脂指標(biāo)的關(guān)系

以頸動(dòng)脈硬化程度分組為因變量，因變量分別賦值： 0=對(duì)照組，1=增厚組，2=狹窄組。以sdLDL-C、HDL-C、載脂蛋白A 及載脂蛋白B 為自變量，自變量為連續(xù)變量，建立有序Logistic 回歸模型?；貧w過程采用后退法以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，引入水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10。結(jié)果顯示HDL-C 是頸動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)因素（P＜0.05），sdLDL-C 是頸動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表2。

2.3 sdLDL-C 與其他血脂指標(biāo)的關(guān)系

Spearman 相關(guān)性分析顯示，sdLDL-C 水平與TC、TG、LDL-C、LDL/HDL-C 及sdLDL/HDL-C 呈正相關(guān)（rs=0.628、0.560、0.637、0.716 和0.903，均P=0.000）， 與HDL-C 呈負(fù)相關(guān)（rs=-0.299，P= 0.003）。

表1 3 組血脂指標(biāo)比較 （±s）

表1 3 組血脂指標(biāo)比較 （±s）

組別 n TC/（mmol/L） TG/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L） sdLDL-C/（mmol/L）對(duì)照組 100 4.83±0.82 1.83±1.52 1.19±0.23 2.77±0.69 0.95±0.35增厚組 114 4.81±1.04 1.69±1.11 1.16±0.27 2.76±0.82 1.16±0.42狹窄組 113 4.90±1.17 1.62±0.98 1.10±0.24 2.92±0.94 1.28±0.77 F 值 0.294 1.574 7.553 1.892 19.003 P 值 0.589 0.211 0.006 0.170 0.000組別 載脂蛋白A/（mmol/L） 載脂蛋白B/（mmol/L） LDL/HDL-C sdLDL/HDL-C對(duì)照組 1.19±0.18 0.92±0.21 2.38±0.70 0.95±0.39增厚組 1.12±0.23 0.95±0.26 2.49±0.91 1.06±0.48狹窄組 1.08±0.21 1.02±0.35 2.78±1.00 1.09±0.50 F 值 12.301 7.521 11.272 16.161 P 值 0.000 0.006 0.000 0.000

表2 頸動(dòng)脈粥樣硬化影響因素的有序多因素Logistic 回歸分析參數(shù)

3 討論

頸動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，與患者預(yù)后密切相關(guān)，故早期防治至關(guān)重要。前期，頸動(dòng)脈粥樣硬化形成不穩(wěn)定斑塊，脫落入顱內(nèi)血管成為栓子，引起腦血管栓塞梗死；后期，頸動(dòng)脈粥樣硬化加重致中重度狹窄，導(dǎo)致遠(yuǎn)端顱內(nèi)血流低灌注，常見于分水嶺腦梗死。數(shù)字減影血管造影、CT血管造影及磁共振血管造影等影像學(xué)檢查對(duì)中重度頸動(dòng)脈狹窄程度的評(píng)估各有優(yōu)勢(shì)，但不常用于臨床早期篩查。頸動(dòng)脈超聲因其價(jià)廉、易操作的特點(diǎn)，臨床運(yùn)用廣泛，但受到顱骨的影響，無法評(píng)估頸動(dòng)脈全段的病變情況；此外，超聲結(jié)果易受人為因素影響、缺乏準(zhǔn)確性[5]，故可與其他敏感性指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，以達(dá)到更好評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的目的。

SAKAI 等[6]等發(fā)現(xiàn)，在眾多脂質(zhì)參數(shù)中，僅sdLDL-C 在預(yù)測(cè)心血管事件時(shí)不受他汀類藥物影響，也不受糖尿病及高甘油三酯血癥等基礎(chǔ)疾病的影響，表明sdLDL-C 是一種比LDL-C 更有效的生物標(biāo)志物；此外，在許多與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病中，如缺血性腦卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱冠心?。?、血脂異常、糖尿病及代謝綜合征等，sdLDL-C水平升高[7]。同時(shí)國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，sdLDL-C 與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度密切相關(guān)[8-9]。上述結(jié)果均表明，sdLDL-C 致動(dòng)脈粥樣硬化的能力更強(qiáng)，但sdLDL-C 能否用于評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣硬化的程度仍有待探究。

從sdLDL 致病機(jī)制上來看，其穿透動(dòng)脈壁能力強(qiáng)，與LDL 受體的結(jié)合力弱；與陰離子蛋白多糖結(jié)合力強(qiáng)；與血管內(nèi)皮黏附力強(qiáng)。血漿半衰期較長(zhǎng)，抗氧化應(yīng)激能力較弱，且可與血管內(nèi)膜細(xì)胞外基質(zhì)中的硫酸軟骨素蛋白聚糖結(jié)合形成復(fù)合物，促進(jìn)血小板聚集和血栓形成[10-11]；同時(shí)，sdLDL 顆粒更小、數(shù)目更多，含有更少的膽固醇。因此sdLDL-C 水平升高，代表致動(dòng)脈粥樣硬化LDL 顆粒數(shù)量的增加，可能啟動(dòng)頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，與頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。本研究中，隨著頸動(dòng)脈粥樣硬化程度增加，sdLDL-C、LDL/HDL-C 及sdLDL/HDL-C 水平升高，而HDL-C 水平降低。進(jìn)一步調(diào)整傳統(tǒng)頸動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，如高齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病及冠心病等后，sdLDL-C 仍是頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的危險(xiǎn)因素，應(yīng)引起患者及臨床醫(yī)師的高度重視。

既往研究表明，HDL-C 隨動(dòng)脈粥樣硬化程度的增加而降低[12]，故推測(cè)LDL/HDL-C，sdLDL/HDL-C 較單一指標(biāo)變化更明顯，在評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣硬化程度方面優(yōu)于其他指標(biāo)，這與本研究結(jié)果相符。但因高度的共線性，上訴比值未能納入多因素分析，需進(jìn)一步驗(yàn)證其敏感性及特異性。以往研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈粥樣硬化程度與糖尿病、冠心病及高血壓等基礎(chǔ)疾病也存在顯著相關(guān)性[13]。

本研究結(jié)果示，TG、HDL-C 及LDL-C 與sdLDL-C 相關(guān)。有研究表明，當(dāng)膽固醇酯轉(zhuǎn)移酶作用于TG 時(shí)，其脂質(zhì)交換更加活躍，導(dǎo)致sdLDL-C 水平升高[14]。 雖然目前無法確定其在代謝通路上的相互作用是否與基因及外界環(huán)境等相關(guān)，但其相關(guān)性仍提示TG、HDL-C、LDL-C 可用于評(píng)估sdLDL-C 水平，4 個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)能明顯提高頸動(dòng)脈粥樣硬化程度評(píng)定的準(zhǔn) 確性。

既往研究顯示，他汀類藥物可降低冠心病患者LDL 亞組分，這是基于CETPrs708272 單核苷酸多態(tài)性和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的變化對(duì)LDL 亞組分產(chǎn)生影響[15]；同時(shí)有研究表明，依擇麥布和他汀類藥物聯(lián)合使用可降低糖尿病及胰島素抵抗者的sdLDL 水平，從而降低冠心病患者sdLDL-C 相關(guān)的心血管疾病殘留風(fēng)險(xiǎn)[16]。

綜上所述，血清sdLDL-C 水平可作為評(píng)估頸動(dòng)脈粥樣硬化的有效指標(biāo)，其預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于其他血脂指標(biāo)。聯(lián)合檢測(cè)血清sdLDL-C、TG、HDL-C、LDL-C水平，同時(shí)結(jié)合頸動(dòng)脈超聲檢查，可提高頸動(dòng)脈粥樣硬化程度評(píng)定的準(zhǔn)確性；同時(shí)，在臨床應(yīng)針對(duì)性行降sdLDL-C 治療，早期防治頸動(dòng)脈粥樣硬化。