大輸液軟袋用高分子材料的研究進展

張永濤

（中國石油化工股份有限公司化工事業(yè)部，北京市 100728）

輸液制品是國內(nèi)醫(yī)用產(chǎn)品中用量較大的品種之一，注射劑包含葡萄糖注射液、氯化鈉注射液等，這些大容量注射劑簡稱大輸液或普液［1］，一般規(guī)格容量為50，100，150，200，250，500 mL等。目前，大輸液包裝主要包括玻璃瓶、塑料瓶、聚氯乙烯（PVC）軟袋和非PVC軟袋。近年來，隨著人們用藥安全意識的增強，國家藥審中心對大輸液包裝材料的安全性也提出了更高的要求。我國大輸液包裝用量統(tǒng)計中，玻璃瓶占比呈逐年下滑趨勢，塑料瓶和軟袋用量持續(xù)上升［2］。而PVC軟袋有嚴重的生物安全、加工和環(huán)境問題，其生產(chǎn)中加入的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯（DEHP）嚴重危害人體健康［3］，對生殖系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎、膽系統(tǒng)的危害極大，所以非PVC軟袋的需求和研發(fā)迫在眉睫。本文主要綜述了國內(nèi)大輸液軟袋用高分子材料的研究進展。

1 國內(nèi)外研究進展

國外發(fā)達國家的大輸液軟袋基本為非PVC軟袋，通過對聚丙烯（PP）的改性，在藥用液體包裝袋的開發(fā)方面取得了較大進展。美國Buxter公司采用PP制備大輸液軟袋［4］，制品具有優(yōu)異的軟度和柔性、良好的低溫韌性和高于121℃的熔點，同時由于其密度較PVC低約30%，從而使單位成本與PVC相近。美國阿莫科公司和斯坦福大學聯(lián)合研發(fā)出具有類似PVC性能的PP彈性體。同時，為替代PVC，可利用共擠工藝解決PP表面霧度大的缺點，通過配方設計改善PP的熱封性能，其滅菌消毒條件也可以通過設備改進來解決。

近10 a來，我國大輸液產(chǎn)品每年的增長速率超過5%。吉林省塑料研究院創(chuàng)建了國內(nèi)第一條非PVC軟袋包裝膜生產(chǎn)線。安徽省寧國雙津（集團）實業(yè)有限公司引進加拿大某公司生產(chǎn)的五層共擠吹膜機，生產(chǎn)的非PVC多層共擠輸液專用膜，厚度為190～210 μm，產(chǎn)品具有良好的耐溫性。江蘇中金瑪泰醫(yī)藥包裝有限公司生產(chǎn)的三層PP共擠輸液膜為筒狀多層結(jié)構(gòu)，產(chǎn)品不溶性微粒及溶出物極少，泡沫試驗完全合格。南京泰邦生物醫(yī)用材料有限公司采用下吹法生產(chǎn)三層輸液袋包裝膜，三層均為改性PP，要求原料灰分含量控制在0.05%（w）以內(nèi)。寧波華豐包裝有限公司采用美國希悅爾公司的五層輸液膜技術(shù)，在凈化車間等級為10 000級以上的潔凈空間里生產(chǎn)五層輸液膜，生產(chǎn)的薄膜性能按YBB00112005—2015測試。上海雙鴿實業(yè)有限公司生產(chǎn)的輸液膜高透明，超柔軟，藥物相容性好，抗低溫性強，水、氣透過性低，環(huán)保性能高。中山長健醫(yī)用包裝材料有限公司采用下吹法生產(chǎn)三層PP輸液膜，各層原料具有良好的相容性和衛(wèi)生性能。

對非PVC軟袋、PVC軟袋、塑料瓶、玻璃瓶的優(yōu)缺點［5］進行分析，從表1可以看出：非PVC軟袋藥物相容性好，為全密閉式輸注系統(tǒng)，自行排導好，是目前國際上的發(fā)展趨勢。國家不允許建立新的PVC軟袋生產(chǎn)線，塑料瓶是玻璃瓶與非PVC軟袋的過渡產(chǎn)品，玻璃瓶正逐步淘汰。

表1 非PVC軟袋、 PVC軟袋、塑料瓶、玻璃瓶的優(yōu)缺點Tab.1 Advantages and disadvantages of non PVC soft bag，PVC soft bag，plastic bottle and glass bottle for infusion

2 大輸液軟袋市場需求

2012—2018年，國內(nèi)大輸液包裝產(chǎn)量已超過130億袋（瓶），其中，軟袋產(chǎn)品占比持續(xù)增長，從21%增長到29%，約38億袋；塑料瓶占比從45%降低到41%；玻璃瓶占比從26%降低到7%，塑料瓶和玻璃瓶銷售量持續(xù)下降。四川科倫藥業(yè)股份有限公司（簡稱科倫藥業(yè)）、石家莊四藥有限公司、雙鶴藥業(yè)股份有限公司、辰欣藥業(yè)股份有限公司、齊都藥業(yè)有限公司、都邦藥業(yè)股份有限公司、山東華魯制藥有限公司、華仁藥業(yè)股份有限公司等廠商占據(jù)近80%的市場份額，其中，科倫藥業(yè)的市場份額為44%。

目前，我國軟袋輸液灌裝生產(chǎn)線由20余條已增長到160多條，軟袋灌裝生產(chǎn)線仍有部分依賴進口非PVC薄膜（如美國希悅爾公司的牌號為M312，M712的醫(yī)用膜，德國玻利西尼公司牌號為APP114的醫(yī)用膜，德國率格沃公司的牌號為PP6080的醫(yī)用膜及韓國利生公司的牌號為EM304的醫(yī)用膜等）。國內(nèi)市場上主流的大輸液軟袋多為三層共擠出薄膜結(jié)構(gòu)，主要采用醫(yī)用PP與醫(yī)用苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物（SEBS）的共混物為原料，所制輸液膜具有高透明、超柔軟、藥物相容性好、耐低溫性能強等特點，符合藥用和環(huán)保要求，是輸液包裝材料發(fā)展的方向［6］。石家莊四藥有限公司、華仁藥業(yè)股份有限公司、安徽雙津集團、上海雙鴿醫(yī)療器械有限公司、中山長健醫(yī)藥包裝技術(shù)有限公司、山東威高集團、科倫藥業(yè)等企業(yè)均已取得了國家藥審中心的藥包材注冊證，緩解了輸液膜市場供應情況；但國內(nèi)企業(yè)缺乏原料性能和配方等方面的研究，加上國外企業(yè)技術(shù)封鎖，產(chǎn)品質(zhì)量與進口產(chǎn)品相比仍有一定差距。

若大輸液軟袋質(zhì)量按20 g/袋計算，PP與SEBS質(zhì)量比為7∶3，在未來十年內(nèi)軟袋包裝達到40%，其中，國內(nèi)大輸液包裝按130億袋（瓶），則每年需要醫(yī)用PP約72 kt，醫(yī)用SEBS 31 kt，而目前國內(nèi)軟袋用PP和SEBS需求依賴進口。據(jù)了解，中國石油化工股份有限公司北京燕山分公司以及巴陵分公司已在進行原料技術(shù)攻關(guān)［7］，仍處于產(chǎn)品研制和醫(yī)用認證階段。因此，解決非PVC軟袋用PP和SEBS國產(chǎn)化的問題，是當務之急。

3 大輸液軟袋對原料性能的要求

目前，國際上生產(chǎn)及使用的非PVC軟袋包裝膜為聚烯烴多層共擠膜［8］，主要為三層結(jié)構(gòu)PP/SEBS-SEBS/PP-PP/SEBS和五層結(jié)構(gòu)PP/SEBS-黏結(jié)層-聚酯-黏結(jié)層-PP/SEBS。三層結(jié)構(gòu)的薄膜外層一般選用均聚PP［9］，芯層一般選用嵌段或無規(guī)共聚PP，內(nèi)層一般選用三元或二元共聚PP；五層結(jié)構(gòu)的薄膜內(nèi)層所含PP通常也為三元或二元共聚PP，使用SEBS可提高輸液膜的耐老化性能、耐溫性能，且PP與SEBS的溶解度參數(shù)相近，與SEBS的相容性較好，是PP的理想改性樹脂。

醫(yī)用原料的開發(fā)和評價周期較長，要想得到下游用戶的充分認可，在國內(nèi)輸液軟包裝市場上與進口原料的競爭中取得優(yōu)勢，原料還需要通過多個醫(yī)用認證資格及標準要求（如美國藥典USP 6級，歐洲藥典EP6.0，美國FDA的藥物管理檔案，毒理學安全性評價，YBB00022002—2015［10］，ISO 10993-1：2018，YY/T 0242—2007［11］等）。另外，醫(yī)藥級PP還必須符合歐洲藥典中關(guān)于添加劑含量及遷移實驗的規(guī)定［12］。

目前，國內(nèi)外市場僅有美國科騰高性能聚合物公司和日本可樂麗公司生產(chǎn)適用于輸液管、血袋的SEBS；牌號主要有可樂麗公司的7311F，美國柯騰高性能聚合物公司的G1645，G1643［13］。軟袋用PP的生產(chǎn)廠家主要有荷蘭利安德巴塞爾公司（牌號為SM2094，HP570）、北歐化工公司（牌號為RD808CF，HD800CF）、日本三菱石化公司、韓國樂天公司等。

多層共擠膜原料需要符合嚴格的藥用質(zhì)量標準，按YY/T 0242—2007規(guī)定，大輸液軟袋專用PP的性能要求見表2。

此標準還規(guī)定了大輸液軟袋專用PP化學性能的測試項目（如酸堿度、重金屬含量、鎘含量、紫外吸光度等）和測試標準。大輸液軟袋專用PP的化學性能及耐輻射性能要求：酸堿度（與空白對照液之差）小于等于1.0，重金屬含量小于等于1.0%（w），鎘含量小于0.1%（w），紫外吸光度小于等于0.08。

表2 大輸液軟袋專用PP的力學性能Tab.2 Mechanical properties of PP for big infusion soft bag

按GB/T 16886.1—2011評價醫(yī)用PP的生物學性能時，評價結(jié)果應該標明無毒性。在YBB00102005—2015［14］中，對PP/PP/PP三層共擠大輸液軟袋的物理和化學性能有詳細的規(guī)定，見表3。

4 大輸液軟袋的加工工藝

大輸液非PVC復合薄膜的加工方式分為共擠吹塑法和共擠流延法，是多層聚烯烴同時熔融共擠出，不僅提升了膜材的性能，也更加安全有效，滿足藥用和環(huán)保要求。美國希悅爾公司采用五層共擠上吹風冷工藝生產(chǎn)，膜結(jié)構(gòu)為：改性乙烯-丙烯共聚物/聚乙烯（PE）/PE/乙烯甲基丙烯酸甲酯聚合物/多酯共聚物［15］，對共擠薄膜進行輻照加工，主要目的是使PE層交聯(lián)，以達到更好的黏結(jié)效果。德國玻利西尼公司采用三層共擠下吹水冷工藝生產(chǎn)，膜結(jié)構(gòu)為：PP＋SEBS/PP＋SEBS/PP＋SEBS。歐洲的醫(yī)藥包裝多采用共擠流延法生產(chǎn)，具有很好的強度和透明度，已應用于德國布朗公司在瑞士、馬來西亞及美國工廠，德國費森尢斯集團在德國、法國及北美工廠，意大利百特集團在美國、波多黎各及歐洲工廠等。

通過以上方式進行輸液膜生產(chǎn)，再經(jīng)過灌裝工藝后制備大輸液軟袋。主要分為預熱工位、成型工位、熱合工位、封口工位等步驟。預熱是在輸液膜與口管成型前，對口管進行一次預加熱，為了消除部分口管表面不平而影響最終熱合效果產(chǎn)生漏袋的危險。預熱溫度的高低對后續(xù)的熱合至關(guān)重要，一般選擇預熱溫度為125～130 ℃，預熱時間為2.2～2.5 s。成型工位即將輸液膜壓制成袋，壓力在0.3～0.4 MPa，成型溫度過高會發(fā)生膜黏在模具上，成型溫度過低時則袋子邊緣焊接不嚴，導致漏液［16］。灌裝的最后一道工序是封口，通過調(diào)節(jié)加熱板電壓和加熱時間，使封口達到比較理想的效果。滅菌是大輸液軟袋制備的最后工藝，是全部生產(chǎn)過程中最關(guān)鍵的工序，其滅菌均勻程度、完善與否直接關(guān)系到產(chǎn)品的安全性、有效性和穩(wěn)定性［17］。根據(jù)調(diào)研了解，大輸液軟袋生產(chǎn)企業(yè)多采用水浴滅菌，2005年出版的《中國藥典》中濕熱滅菌法有關(guān)滅菌參數(shù)的規(guī)定為必須保證滅菌后的微生物存活概率不大于1×10-6。根據(jù)這一要求選擇大輸液軟袋的滅菌參數(shù)為121 ℃，升溫30 min左右、滅菌12 min、冷卻25 min左右［18］。

表3 PP/PP/PP三層共擠輸液軟袋的物理和化學性能技術(shù)要求Tab.3 Technical requirements for physical and chemical properties of three-layer co-extrusion infusion soft bag

5 結(jié)語與展望

我國大輸液袋灌裝生產(chǎn)線由20余條已增長到160多條，國產(chǎn)非PVC醫(yī)用輸液膜已大批量生產(chǎn)，隨著我國經(jīng)濟的高速發(fā)展，軟袋逐步取代玻璃瓶裝輸液已成必然趨勢，有著廣闊的市場發(fā)展空間。目前，中國石油化工股份有限公司北京燕山分公司和巴陵分公司在醫(yī)用PP和SEBS方面持續(xù)攻關(guān)，必將打破國外技術(shù)壟斷，成功實現(xiàn)技術(shù)創(chuàng)新和突破，為解決我國大輸液包裝安全環(huán)保材料全面使用的供需矛盾，降低全民使用安全環(huán)保材料的醫(yī)療成本，無論在社會效益還是經(jīng)濟效益上，都將具有十分重要的意義。