神奇的睡眠開(kāi)關(guān)找到了！

陳冰

人為什么要睡覺(jué)？科學(xué)家還沒(méi)有弄清楚這個(gè)生命科學(xué)中的重要未解之謎。

“人為什么要睡覺(jué)？為什么要把1/3的生命浪費(fèi)在睡覺(jué)上？令人遺憾的是，迄今為止，科學(xué)家還沒(méi)有弄清楚這個(gè)生命科學(xué)中的重要未解之謎。

與此同時(shí)，現(xiàn)代人因?yàn)樯詈凸ぷ鲏毫薮螅瑓s開(kāi)始飽受失眠的困擾。明明很想睡覺(jué)，卻無(wú)論如何也睡不著;連續(xù)數(shù)日乃至數(shù)個(gè)星期沒(méi)有睡過(guò)安穩(wěn)覺(jué)，在忍受失眠痛苦折磨的同時(shí)，又對(duì)失眠的后果陷入了深深的恐懼和焦慮之中——“這樣下去我會(huì)不會(huì)瘋掉？”“一直不睡覺(jué)的話，我會(huì)熬死嗎？”這種恐懼不僅不會(huì)改善睡眠，反而會(huì)使失眠變得根深蒂固，成為頑疾。

有沒(méi)有一種方法，讓人即使熬了夜，不睡覺(jué)，也不再犯困？

來(lái)自上海的科學(xué)家告訴你，還真有這個(gè)可能！

“困意”究竟是如何產(chǎn)生的？

9月4日，頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》雜志發(fā)表了一篇關(guān)于睡眠的最新論文，來(lái)自中科院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）的徐敏研究組與北京大學(xué)李毓龍研究組，合作揭示了“困意”究竟是如何在腦中產(chǎn)生的。

睡眠是動(dòng)物界普遍存在的現(xiàn)象，人類(lèi)大約有三分之一的時(shí)間用于睡眠。睡眠不足可能會(huì)導(dǎo)致精神類(lèi)疾病（例如抑郁癥）、退行性疾?。ɡ绨⑵澓ＤY）、免疫力下降、心血管疾病以及代謝紊亂（肥胖、糖尿?。赡耆送ǔＰ枰?-9小時(shí)的睡眠時(shí)間。

科學(xué)家曾經(jīng)對(duì)美國(guó)一名17歲的高中生進(jìn)行睡眠剝奪實(shí)驗(yàn)，就是利用各種刺激方法阻止他睡眠。

第1天，他心情愉悅，似乎很享受這樣的安靜時(shí)光，能夠把不睡覺(jué)的時(shí)間用來(lái)看書(shū)、聽(tīng)音樂(lè);第2天，他有些疲憊，但情緒仍然積極，在實(shí)驗(yàn)室中表現(xiàn)得平靜而安靜;第4天，他情緒低落、煩躁不安，開(kāi)始出現(xiàn)幻想、妄想，本來(lái)沒(méi)有什么滑稽可笑的事，他卻捧腹大笑;本來(lái)不值得悲哀的事，他卻嚎啕大哭;還說(shuō)自己頭上壓了一頂帽子，使他感到難受。

第5天，他開(kāi)始發(fā)狂，大吵大嚷：一會(huì)兒說(shuō)別人身上有蟲(chóng)子在爬動(dòng);一會(huì)兒說(shuō)自己在另一個(gè)城市，好像剛從著了火的房子里跑出來(lái)……第8天，他出現(xiàn)言語(yǔ)不清，明顯的記憶力、注意力下降。第11天，他的思維能力明顯下降。實(shí)驗(yàn)人員要求他從100開(kāi)始反復(fù)減去7，在這期間總共停止了65次。被問(wèn)及為什么的時(shí)候，他回答說(shuō)忘記了自己在做什么……

在睡眠剝奪11天12分鐘后，他不可抗拒地睡著了，無(wú)論用什么方法都不能將其喚醒，連續(xù)睡了14小時(shí)45分鐘后醒來(lái)并且恢復(fù)正常，實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的各種癥狀消失。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明兩個(gè)問(wèn)題：一個(gè)是睡眠是必要的，不睡眠可以引起各種精神癥狀;另一方面偶爾幾天睡眠不好也并無(wú)大礙。但是睡眠究竟是怎么被調(diào)節(jié)的呢？依然未知。

徐敏在實(shí)驗(yàn)室研究睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。圖片提供/ 中科院科技攝影聯(lián)盟

2014年，美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)神經(jīng)學(xué)家 杰夫·利夫在一次名為《One more reason to get a good sleep》（一定要睡個(gè)好覺(jué)——有一個(gè)重要的原因）的 TED 演講里說(shuō)到了一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)論——睡覺(jué)會(huì)刷新和清潔我們的頭腦。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是大腦在緊張工作的時(shí)候，它一直將清理那些細(xì)胞空隙間廢物的工作推遲。然后，在大腦要休息時(shí)，就切換到了“清理模式”，開(kāi)始清理腦細(xì)胞間隙之間已經(jīng)積累了一天的廢物。這有點(diǎn)像我們?cè)诠ぷ魅展ぷ鞯臅r(shí)候沒(méi)有時(shí)間做家務(wù)，于是將家務(wù)推遲了。等周末到了，我們就會(huì)把所有要做的家務(wù)都做好。

當(dāng)我們睡覺(jué)的時(shí)候，大腦里的腦脊液便開(kāi)始給大腦洗澡，洗掉積累了一天的代謝垃圾，這個(gè)過(guò)程一般需要持續(xù) 8 小時(shí)左右，正好符合人類(lèi)最佳睡眠時(shí)間為 8 小時(shí)的說(shuō)法。

所以，這個(gè)研究的結(jié)論就是告訴我們——睡眠是維持大腦運(yùn)轉(zhuǎn)的必要條件，而大腦是維持生命運(yùn)轉(zhuǎn)的必要條件。它通過(guò)探究睡眠的作用，告訴我們“不睡不行”。并且，當(dāng)睡眠不夠，腦內(nèi)的垃圾不能完全清除，就會(huì)積累到第二天，從而加重大腦的負(fù)擔(dān)，降低它的運(yùn)轉(zhuǎn)的能量，而這種能量不足，表現(xiàn)在人身上就是無(wú)法集中注意力，無(wú)法思考。所以，當(dāng)我們周末補(bǔ)覺(jué)的時(shí)候，就是在花更多的時(shí)間來(lái)給大腦定期做大掃除。

經(jīng)典的睡眠調(diào)控模型認(rèn)為，睡眠的調(diào)節(jié)分為兩個(gè)方面，晝夜節(jié)律和睡眠穩(wěn)態(tài)。晝夜節(jié)律通過(guò)內(nèi)在的生物鐘控制一天中睡眠覺(jué)醒的時(shí)間;睡眠穩(wěn)態(tài)主要由睡眠壓力進(jìn)行調(diào)控，控制機(jī)體獲得一定的睡眠量。

隨著清醒時(shí)間的延長(zhǎng)，睡眠壓力逐漸增加;隨著睡眠的進(jìn)行，睡眠壓力被逐漸清除。睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)系統(tǒng)會(huì)在睡眠受到干擾的時(shí)候發(fā)揮作用。比如熬夜之后，人們往往睡得更“香”，并且時(shí)間更長(zhǎng)。

徐敏及其研究組成員為探索睡眠障礙的治療方法提供了新的思路。圖片提供/ 中科院科技攝影聯(lián)盟

目前，睡眠調(diào)控的研究主要可以分成兩個(gè)“學(xué)派”：一個(gè)是從神經(jīng)環(huán)路角度入手，研究不同腦區(qū)對(duì)睡眠覺(jué)醒的調(diào)控;另一個(gè)是從基因分子等入手，研究睡眠穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。在過(guò)去幾十年，這兩個(gè)方向都取得了巨大的進(jìn)步。與此同時(shí)，這兩個(gè)方向的研究又基本上是相互獨(dú)立的。

此番，中國(guó)的科學(xué)家將這兩個(gè)方向有機(jī)結(jié)合了起來(lái)?？茖W(xué)家們?cè)谛∈蟮拇竽X中找到了一群可以調(diào)控困意的神經(jīng)元，減少這些神經(jīng)元后，小鼠每天需要的睡眠時(shí)間大大減少——相當(dāng)于人類(lèi)每天可以少睡1.5小時(shí)，而且還不會(huì)犯困！

神奇的睡眠開(kāi)關(guān)

根據(jù)多年來(lái)的研究，目前普遍認(rèn)為，困意與一種叫“腺苷”的分子不斷積累有關(guān)。腺苷是細(xì)胞能量分子三磷酸腺苷（ATP）的“副產(chǎn)物”。大體來(lái)說(shuō)，清醒越久，ATP不斷消耗，細(xì)胞外的腺苷分子越多，它們與相應(yīng)的受體相結(jié)合，抑制了神經(jīng)活動(dòng)，于是人就越來(lái)越困。而咖啡之所以具有提神醒腦作用，就是因?yàn)槠渲饕煞挚Х纫蚩梢酝ㄟ^(guò)阻斷腺苷與其受體的結(jié)合而達(dá)到促進(jìn)清醒的效果。

基底前腦被認(rèn)為是腺苷參與睡眠穩(wěn)態(tài)調(diào)控的重要腦區(qū)，環(huán)路層面的研究表明，該區(qū)域的局部神經(jīng)環(huán)路參與到睡眠覺(jué)醒的調(diào)控中，然而神經(jīng)元活動(dòng)調(diào)控腺苷釋放的機(jī)制目前還不清楚。這限制了人們對(duì)睡眠覺(jué)醒調(diào)控機(jī)制的深入解析。

為了實(shí)現(xiàn)在睡眠覺(jué)醒周期中對(duì)基底前腦區(qū)胞外腺苷濃度高時(shí)空分辨率的檢測(cè)，李毓龍研究組開(kāi)發(fā)了一種新型的遺傳編碼的腺苷探針，該探針可以將胞外腺苷濃度的變化轉(zhuǎn)化為探針熒光強(qiáng)度的快速變化。通過(guò)觀察探針熒光強(qiáng)度的變化就可以知道胞外腺苷濃度的變化。

借助這種技術(shù)手段，徐敏團(tuán)隊(duì)的研究人員針對(duì)小鼠的基底前腦區(qū)（basal forebrain，簡(jiǎn)稱(chēng)BF區(qū)）——大腦中調(diào)控睡眠/覺(jué)醒的關(guān)鍵部位，觀察了胞外腺苷濃度的變化。他們發(fā)現(xiàn)基底前腦區(qū)的腺苷濃度在清醒狀態(tài)時(shí)較高，在非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)較低，這與之前采用微透析法測(cè)量腺苷濃度變化的研究結(jié)果相一致。

然而，小鼠的快速眼動(dòng)睡眠時(shí)長(zhǎng)較短，傳統(tǒng)的微透析檢測(cè)方法每10分鐘才能測(cè)一下腺苷濃度，無(wú)法對(duì)快速眼動(dòng)期睡眠時(shí)期的腺苷濃度進(jìn)行精確測(cè)量。得益于新型的腺苷探針的高時(shí)間分辨率，科學(xué)家們可以看到小鼠在快速眼動(dòng)睡眠期每0.1秒之內(nèi)發(fā)生的快速變化。他們首次發(fā)現(xiàn)，腺苷在快速眼動(dòng)睡眠時(shí)期也存在很高的濃度，并且高于清醒和非快速眼動(dòng)期。不僅如此，他們還觀察到，腺苷濃度在睡眠不同時(shí)期的轉(zhuǎn)變時(shí)存在快速的變化，這意味著神經(jīng)元活動(dòng)與腺苷濃度密切相關(guān)。

為進(jìn)一步探究腺苷濃度增加與神經(jīng)元活動(dòng)的關(guān)系，徐敏團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用鈣成像和光遺傳學(xué)等技術(shù)，在小鼠的基底前腦區(qū)找到了負(fù)責(zé)調(diào)控腺苷釋放的兩類(lèi)神經(jīng)元：乙酰膽堿能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元，其中谷氨酸能神經(jīng)元的活動(dòng)是引起胞外腺苷積累的主要原因。

那么，如果讓這些谷氨酸能神經(jīng)元不起作用，減少腺苷的積累，可以減少困意嗎？為了檢驗(yàn)這種猜測(cè)，研究人員設(shè)法損毀了小鼠基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠睡眠壓力顯著降低，清醒的時(shí)間顯著增加，并且睡眠穩(wěn)態(tài)也發(fā)生了改變——睡眠剝奪后睡眠時(shí)長(zhǎng)的增加顯著低于對(duì)照組小鼠，并且睡眠壓力的清除速率顯著快于對(duì)照組小鼠。相比對(duì)照組，這些小鼠全天可以少睡20%的時(shí)間，整個(gè)晚上（對(duì)它們來(lái)說(shuō)相當(dāng)于人類(lèi)的白天）幾乎完全不犯困。

綜合這些結(jié)果，研究人員指出，在長(zhǎng)時(shí)間清醒而積累困意的過(guò)程中，大腦基底前腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元，扮演了重要的角色。這些神經(jīng)元既維持和促進(jìn)了覺(jué)醒，又通過(guò)刺激腺苷釋放導(dǎo)致了困意增加，從而形成從覺(jué)醒到睡眠的轉(zhuǎn)換。

制造神人？

盡管在目前，研究人員僅僅采用了有創(chuàng)傷性的干預(yù)方式來(lái)調(diào)控睡眠，但這組神經(jīng)元提供了一個(gè)潛在靶點(diǎn)，未來(lái)或許可以用于治療睡眠相關(guān)問(wèn)題。

“我們希望通過(guò)理解大腦調(diào)控睡眠的神經(jīng)機(jī)理，最終為臨床上睡眠相關(guān)疾病的治療提供理論基礎(chǔ)?！敝锌圃耗X智卓越中心徐敏研究員特別指出，研究使用小鼠作為動(dòng)物模型，不能忽略人和小鼠之間可能存在物種差異?！八哒{(diào)控的神經(jīng)機(jī)制非常復(fù)雜，我們計(jì)劃在目前研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步確定上述調(diào)控機(jī)制的普適性，最終揭開(kāi)‘我們?yōu)槭裁葱枰哌@一睡眠領(lǐng)域終極問(wèn)題的答案。”

也許在不遠(yuǎn)的將來(lái)，科學(xué)家們基于這個(gè)發(fā)現(xiàn)，能開(kāi)發(fā)出一種新的藥物或簡(jiǎn)便的干預(yù)方式，讓我們能夠更靈活地調(diào)節(jié)自己的睡眠時(shí)間，并避免犯困造成的危險(xiǎn)。這一點(diǎn)，像極了尤瓦爾·赫拉利在《未來(lái)簡(jiǎn)史》中對(duì)人類(lèi)未來(lái)的描述。通過(guò)基因改造與人工智能，一個(gè)人或者機(jī)器人，輕輕松松就可以具備原本需要幾十年積累的知識(shí)與智慧，并擁有“神力”參與實(shí)踐。

如果能夠從漫長(zhǎng)一生中三分之一的睡眠時(shí)間中摳出20%的清醒時(shí)間，你愿意嗎？對(duì)于想要多出一些時(shí)間的人來(lái)說(shuō)，肯定是一個(gè)福音吧。