拉貝洛爾聯(lián)合小劑量阿司匹林對妊娠期高血壓孕婦血清miR-181b、miR-210表達的影響

趙彩紅, 劉冬紅, 李維玲

(陜西省西安高新醫(yī)院, 陜西 西安, 710075)

妊娠期高血壓為臨床常見的婦產(chǎn)科疾病。近年來妊娠期高血壓癥狀患者數(shù)量持續(xù)增加，占妊娠期孕婦的9.4%[1]。妊娠期高血壓癥狀繼續(xù)發(fā)展可能損傷患者肝、腎、心臟等重要器官，甚至出現(xiàn)功能衰竭，同時伴有高血壓癥狀的孕婦容易發(fā)生胎盤早剝，這對于孕婦和胎兒極其危險[2]?，F(xiàn)階段，臨床治療妊娠高血壓以藥物治療為主，但受用藥時間和藥物副作用限制，治療效果不理想。研究[3-4]顯示，單獨使用拉貝洛爾降壓效果欠佳，藥效發(fā)揮需要較長的時間，小劑量阿司匹林對于降低子癇發(fā)生率和減少胎兒顱內(nèi)出血具有重要臨床價值。

血壓正常的孕婦的凝血與纖維蛋白溶解系統(tǒng)保持動態(tài)平衡。孕婦伴有高血壓疾病時，可具體表現(xiàn)為凝血、止血及抗凝血功能出現(xiàn)失調(diào)，且孕婦血管伴有痙攣，內(nèi)皮損傷，導致血小板聚集，血壓持續(xù)升高，加重病情[5]。微小RNA(miRNA)是一種內(nèi)源性非編碼RNA，通過調(diào)控基因表達影響生物體生理活動[6], 其中血清微小RNA-181b(miR-181b)和微小RNA-210(miR-210)在乳腺癌、胃癌、前列腺癌等惡性腫瘤中異常表達。本研究探討拉貝洛爾聯(lián)合小劑量阿司匹林對妊娠期高血壓孕婦凝血功能及血清miR-181b、miR-210表達的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2018年12月本院收治的妊娠期高血壓患者150例，按照隨機數(shù)字表法分成研究組和對照組，每組75例。對照組體質量(62.34±6.25) kg, 平均年齡(28.32±9.81)歲，平均孕周(30.36±3.24)周，平均孕次(1.39±0.35)次，空腹血糖(5.18±1.13) mmol/L, 平均收縮壓(175.25±11.89) mmHg, 平均舒張壓(107.01±8.67) mmHg; 研究組體質量(62.79±6.14) kg, 平均年齡(28.27±8.92)歲，平均孕周(30.56±3.32)周，平均孕次(1.42±0.36)次，空腹血糖(5.09±1.26) mmol/L, 平均收縮壓(172.25±10.66) mmHg, 平均舒張壓(106.34±8.75)mmHg。2組患者平均年齡、體質量、孕周、孕次、空腹血糖、平均收縮壓、平均舒張壓比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

納入標準: ① 符合臨床對妊娠期高血壓疾病的診斷標準者[7-8]; ② 按照規(guī)定進行孕期檢查者; ③ 經(jīng)過檢查，不存在發(fā)育異常情況者; ④ 患者胎兒為單胎且頭正位; ⑤ 患者知情且同意參與本次研究。排除標準: ① 高血壓、慢性腎炎等重要器官疾病者; ② 需終止妊娠的嚴重疾病者; ③ 1個月前接受過其他降壓藥物的治療者; ④ 對所研究的藥物過敏者; ⑤ 精神類疾病者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

所有患者治療前均接受常規(guī)的孕期保健指導。對照組采用鹽酸拉貝洛爾注射液(江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準字H32026120), 將50 mg拉貝洛爾加入250 mL的5%葡萄糖溶液中溶解，靜脈滴注2 mg/min, 期間監(jiān)測患者生命體征，收縮壓、舒張壓低于140、90 mmHg時，改用口服拉貝洛爾片(江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準字H31526123)治療, 2片/次, 3次/d。研究組在對照組的基礎上加用小劑量阿司匹林腸溶片(上海信誼藥廠有限公司)口服治療2片/次, 1次/d。用藥時間為從開始用藥到分娩前。

1.3 觀察指標

評估臨床治療效果。參照標準: 患者在治療2周后血壓恢復在正常范圍內(nèi)，臨床上惡心、嘔吐和蛋白尿等癥狀完全消失為顯效; 患者治療2周后血壓出現(xiàn)較大程度的降低，臨床上惡心、嘔吐和蛋白尿等癥狀得到較大程度上地改善為有效; 患者在治療2周后血壓無明顯變化或升高，臨床上惡心、嘔吐和蛋白尿等癥狀無變化或持續(xù)加劇為無效?？傆行?顯效率+有效率[9]。

觀察凝血功能相關指標變化。治療前和治療2周后分別采集患者空腹狀態(tài)下的靜脈血5 mL, 采用全自動血凝儀器(CA-1500希森美康全自動血凝分析儀，購自于上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)檢測血漿凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶時間(TT)、血漿纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體等5項凝血指標。觀察不良妊娠結局的發(fā)生情況，包括早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、胎心異常、新生兒宮內(nèi)窘迫等。觀察患者的血清miR-18b、miR-210 的表達變化情況。采用實時熒光定量PCR法(7500型熒光定量PCR儀購自于美國AB公司 )進行檢測。所需試劑盒購自于美國 AMBIO公司。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 2組患者治療效果比較

研究組治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者治療效果比較

2.2 2組患者凝血功能比較

2組患者治療后PT、APTT、TT均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); Fib及D-二聚體均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 2組患者凝血功能比較

2.3 2組患者不良妊娠結局發(fā)生情況

研究組的不良妊娠分娩結局發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者不良妊娠結局發(fā)生情況分析[n(%)]

2.4 2組患者血清miR-181b、miR-210表達量比較

2組患者治療后miR-181b、miR-210表達量均低于治療前，且研究組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表4。

表4 2組患者治療前后血清miR-181b、miR-210表達量比較 g/L

3 討 論

妊娠期高血壓疾病發(fā)病率約高達10%, 全球每年約6 000例孕婦死亡，嚴重危及母嬰健康[10-11]。高血壓導致孕婦小動脈痙攣，早期表現(xiàn)為血小板活性升高，造成血管內(nèi)皮細胞損傷及血液黏滯度增高，影響胎盤供血，使得胎兒缺血、缺氧及營養(yǎng)物質，引起胎兒發(fā)育遲緩、早產(chǎn)，嚴重可導致死胎、死產(chǎn)及新生兒窒息。臨床上以降壓為主要的治療手段。

拉貝洛爾為臨床常用降壓藥，被眾多研究證明有穩(wěn)定的降壓效果。阿司匹林為抗凝劑能夠改善血液高凝的狀態(tài)，也可減少不良妊娠結局的發(fā)生。周麗佳等[12]研究結果發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂治療聯(lián)用阿司匹林后能使血壓得到有效控制，同時降低血液黏度，改善腎功能。本研究結果顯示，聯(lián)用阿司匹林后，研究組治療效果顯著優(yōu)于對照組(P<0.05), 表明阿司匹林聯(lián)用比單獨應用拉貝洛爾臨床療效更優(yōu)。其原因可能是阿司匹林屬于一類非選擇性的環(huán)加氧酶抑制劑，能夠利用對血小板釋放反應的抑制作用，避免或緩解機體內(nèi)血小板發(fā)生聚集，改善機體的血液循環(huán)，有效減輕血管壓力，降低患者機體的血壓水平[13]。

健康孕婦的纖維蛋白溶解及凝血系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，妊娠高血壓患者出現(xiàn)凝血系統(tǒng)紊亂，易引發(fā)不良妊娠結局。APTT、PT、Fib、TT、D-二聚體不僅可作為臨床檢測凝血功能的指標，也是評估臨床治療改善效果的指標。梁小莊等[14]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林能夠改善凝血且降低不良反應發(fā)生率。本研究再次證實了阿司匹林在改善凝血的優(yōu)越性，聯(lián)用阿司匹林的患者治療后凝血功能5項指標均顯著優(yōu)于未聯(lián)用的患者，且不良妊娠結局發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，與上述研究結果相符合。這表明拉貝洛爾聯(lián)合小劑量阿司匹林治療能夠促使患者機體內(nèi)的凝血功能恢復到正常范圍內(nèi)，減少不良妊娠結局的發(fā)生率。其原因可能是小劑量阿司匹林可有效抑制環(huán)氧化酶活性，并利用乙?；瘜ζ浠钚赃M行有效抑制，避免或者減少血栓素A2成分合成，從而降低血栓素A2含量，具有較理想的抗血栓效果，使患者機體內(nèi)的PT、APTT、Fib、D-D等凝血指標恢復到正常范圍內(nèi)[15]。胡際東等[16]研究認為, miR-181b及miR-210在妊娠高血壓患者中高表達，且與病情程度相關，推斷其參與了妊娠高血壓的發(fā)生及發(fā)展。本研究結果顯示，研究組治療后miR-181b、miR-210表達量顯著低于對照組(P<0.05)，說明拉貝洛爾聯(lián)用阿司匹林有效降低了miR-181b、miR-210的表達，具體機制有待進一步研究。

綜上所述，拉貝洛爾聯(lián)合小劑量阿司匹林對妊娠高血壓患者具有較好的臨床療效，能夠有效改善凝血功能，減少了不良妊娠結局的發(fā)生率，降低了血清miR-18b、miR-210的表達量。