甲基強的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者炎性因子、易栓狀態(tài)的影響

李 冠，羅偉軍

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬惠州醫(yī)院，惠州市第三人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，廣東 惠州 516002)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡多因機(jī)體免疫調(diào)節(jié)障礙或異常，由此引發(fā)的自身免疫性疾病，具有較高的發(fā)病率，其中女性發(fā)病率略高于男性，以中青年女性為主要發(fā)病群體，臨床表現(xiàn)主要有T、B細(xì)胞功能紊亂、病理性細(xì)胞因子分泌過度等，并且因為致病性抗體及炎癥因子可能引發(fā)的器官損傷，特別是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而增加免疫血栓的可能性[2]。臨床對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療研究比較多，其中藥物治療中甲基強的松龍和環(huán)磷酰胺治療比較常見，但藥物治療對免疫易栓狀態(tài)的影響方面鮮有報道。本研究探討系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療中，甲基強松龍和環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥對患者免疫易栓狀態(tài)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月至2017年6月我院收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者86例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年推薦的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[3]；②合并狼瘡性腎炎；③簽署知情同意書；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①器官功能嚴(yán)重障礙者；②急性類風(fēng)濕性疾?。虎蹖Ρ敬窝芯渴褂玫降乃幬镞^敏；④既往治療史；⑤精神障礙，認(rèn)知障礙。按治療方法分為單一組和聯(lián)合組各43例。單一組男10例，女33例；年齡21～69歲[(32.03±2.35)歲]；病程1～14年[(5.31±0.42)年]；體重42～86 kg[(57.14±2.37)kg]；SLEDAI評分15～23分[(18.97±1.58)分]。聯(lián)合組男9例，女34例；年齡19～71歲[(32.12±2.28)歲]；病程1～13年[(5.26±0.51)年]；體重41～85 kg[(57.53±2.41)kg]；SLEDAI評分15～24分[(19.03±1.71)分]。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。見表1。

1.2 方法單一組采用甲基強的松龍治療，將0.5～1.0 g藥品加入至200 ml生理鹽水中，靜脈滴注。治療3 d后，改為口服用藥，每次40 mg，1次/天，連續(xù)服用6周。6周后，對用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，由40 mg/d縮減為20 mg/d。聯(lián)合組采用甲基強的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，甲基強的松龍用法同單一組，將注射用環(huán)磷酰胺按照體表面積每次0.5～1.0 mg/m2加入生理鹽水中，靜脈輸入，1次/月。在治療過程中，做好感染控制工作，同時對患者水電解質(zhì)失衡紊亂情況予以糾正及其它對癥治療。持續(xù)治療6個月，1年后進(jìn)行隨訪觀察，評定治療效果。

表1 兩組基線資料比較

1.3 評估指標(biāo)①療效判定[4]：顯效：臨床癥狀體征緩解，尿蛋白陰性，腎功能恢復(fù)，疾病活動控制。有效：臨床癥狀體征減輕，尿蛋白存在，腎功能恢復(fù)，疾病活動基本控制。無效：病情無變化或惡化?？傆行?顯效率+有效率。系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分(SLEDAI)：基本無活動0～4分，輕度活動5～9分，中度活動10～14分，重度活動≥15分。②炎癥指標(biāo)[5]：采用ELISA法檢測兩組治療前后的各項炎癥因子水平，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血3 ml，離心處理分離血清，保存于0～4 ℃環(huán)境中，2 h內(nèi)送檢。包括白介素-6(IL-6)、IL-8、IL-10。③血栓指標(biāo)：采用磁珠法檢測兩組治療前后的各項血栓指標(biāo)水平，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血3 ml，離心處理分離血清，保存于0～4 ℃環(huán)境中，2 h內(nèi)送檢。包括凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、凝血酶時間(TT)。采用ELISA法檢測D二聚體(D-D)水平，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者靜脈血3 ml，離心處理分離血清，并保存于0～4 ℃環(huán)境中，2 h內(nèi)送檢試劑盒購自上海太陽公司。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件包分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較聯(lián)合組臨床治療總有效率高于單一組(χ2=4.074，P< 0.05)。見表2。對照組8例無效患者中，3例為脫落病例，其余3例病例病情無變化，2例病情較治療前加重或惡化。觀察組2例無效患者中，均為病情無明顯變化病例。

表2 兩組臨床治療效果比較

2.2 兩組炎癥因子水平比較如表3所示，治療前兩組IL-6、IL-8、IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)；治療后兩組均降低，且聯(lián)合組低于單一組(P< 0.05)。

表3 兩組炎癥因子水平比較 (ng/L)

2.3 兩組血栓指標(biāo)水平比較治療前兩組PT、D-D、APTT、TT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組均降低，且聯(lián)合組低于單一組(P< 0.05)。見表4。

表4 兩組血栓指標(biāo)水平比較

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于一種自身免疫性疾病，其特征比較明顯，如多種自身抗體產(chǎn)生、累及多器官組織、反復(fù)血栓形成等，該病發(fā)病人群以中青年女性居多，早期、輕型和不典型的病例呈現(xiàn)出逐漸增長的趨勢[6]。相關(guān)調(diào)查研究顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡男性發(fā)病比例為1∶7(也有調(diào)查顯示為1∶9)，其中20～40歲的占據(jù)主要部分[7]。目前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制并不明確，但多數(shù)研究認(rèn)為與遺傳、環(huán)境、雌激素水平等各種因素相互作用有關(guān)[10]。

臨床用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡多以藥物治療，其中糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用比較多。糖皮質(zhì)激素中，通常需要根據(jù)病情選用不同劑型和劑量，甲基強的松龍的使用率比較高。免疫抑制劑方面，常見的包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、長春新堿等。研究表明，硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、長春新堿配合糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡不良反應(yīng)比較多，因而存在一定的局限性。近年來，甲基強的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺的應(yīng)用逐漸增多，其效果也得到了臨床的廣泛認(rèn)可。甲基強的松龍可以在短期內(nèi)抑制亢進(jìn)體液免疫，減輕免疫性損傷和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而降低各項血栓水平，減輕免疫易栓狀態(tài)，降低血栓的形成性[15]。環(huán)磷酰胺作為常見的免疫抑制劑，在各種全身免疫性疾病中已被廣泛應(yīng)用，系統(tǒng)性紅斑狼瘡也不例外，該藥能夠減少DNA抗體，抑制各炎癥因子的細(xì)胞活性，抑制血栓形成[15]。研究表明，甲基強的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺應(yīng)用在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療中，可以快速患者緩解癥狀，相較于其它治療手段能夠更快地減輕炎癥反應(yīng)，治療效果更佳理想[15]。有關(guān)研究表明，炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重，凝血活化越強，患者的預(yù)后性就越差[11]。

本研究結(jié)果中，IL-6、IL-8、IL-10等炎癥因子均保持在較高水平，遠(yuǎn)高于正常參考值，說明患者血栓形成的可能性非常高。IL-6也被稱為B細(xì)胞分化因子，參與B淋巴細(xì)胞抗體產(chǎn)生的同時，也參與了Th細(xì)胞的增殖和分化，使得大量炎癥遞質(zhì)不斷釋放，炎性反應(yīng)不斷增加，提高了血小板對凝血酶的反應(yīng)，進(jìn)而增加了血栓形成的可能性[12]。IL-8是中性粒細(xì)胞趨化因子，可以誘導(dǎo)單核細(xì)胞生成組織因子，從而誘導(dǎo)凝血，也會促進(jìn)血栓的形成[12]。IL-10是一種多細(xì)胞源、多功能的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長與分化，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是目前公認(rèn)的炎癥與免疫抑制因子[12]。研究表明，在深靜脈血栓的形成過程中，IL-10水平會不斷提高，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常情況，并且IL-10水平的降低，會降低血栓的形成[13]。D-D水平的高低，反映的是纖維蛋白溶解功能的高低，疾病患者在形成血栓的過程中，D-D濃度普遍升高，并且血栓形成可能性越高，其濃度也越高，即D-D濃度的升高，反映出體內(nèi)存在凝血酶形成[14]。臨床用于判斷高凝狀態(tài)的標(biāo)志物比較多，其中比較常見的如PT、APTT、TT。以PT這一血栓指標(biāo)為例，多數(shù)伴有高血漿纖維原蛋白(FIB)的病理狀態(tài)，在IL-6、IL-8、IL-10等炎癥因子的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞分泌組織因子進(jìn)入血液中，誘發(fā)血栓形成[14]。本研究結(jié)果顯示，在臨床治療總有效率、炎癥因子水平和血栓指標(biāo)水平方面，聯(lián)合均明顯優(yōu)于單一組，充分說明了甲基強的松龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺能夠更好地通過減輕炎癥反應(yīng)，降低血栓指標(biāo)水平，增強抗凝能力，從而提升治療有效性。

綜上所述，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療中，采用甲基強的松龍與環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥的方式，可以緩解免疫易栓狀態(tài)，防止血栓形成，提升治療的效果，促進(jìn)患者的健康恢復(fù)。