芬戈莫德聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療對缺血性腦卒中患者腦血流動力學(xué)、血清炎癥因子及神經(jīng)功能缺損的影響

崔 凌

(鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

急性缺血性腦卒中(AIS)是中老年人常見的腦卒中類型，及時的血流恢復(fù)能夠有效改善患者長期預(yù)后[1]。對于符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》(2018年版)[2]的患者，在AIS發(fā)病的3～4.5 h內(nèi)給予阿替普酶靜脈治療能夠有效緩解其臨床癥狀，減少病死率。然而，由于阿替普酶的應(yīng)用時間窗較為狹窄(發(fā)病4.5 h內(nèi))，加之阻塞的腦動脈再通后伴隨的再灌注損傷，給臨床應(yīng)用帶來了巨大障礙[3]。芬戈莫德是一類作用于鞘氨醇-1-磷酸(SIPR)的鞘氨醇類似物，在機體內(nèi)磷酸化后和淋巴細胞SIP受體結(jié)合，更改淋巴細胞遷移路線，阻止其進入淋巴組織以外區(qū)域，從而避免其浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)，實現(xiàn)免疫抑制[4]。本研究探討芬戈莫德聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療對缺血性腦卒中患者腦血流動力學(xué)、血清炎癥因子及神經(jīng)缺損功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料我院2018年2月至2019年2月收治的187例AIS患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合牛津郡社區(qū)卒中項目(OCSP)部分前循環(huán)梗死、完全前循環(huán)梗死亞型標(biāo)準(zhǔn)[5]。②MRA或CTA顯示大腦后動脈及頸內(nèi)動脈狹窄率≥50%。③發(fā)病時間≤4.5 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入組1個月內(nèi)有手術(shù)創(chuàng)傷史。②其它類型腦血管異?；蝻B內(nèi)出血。187例患者按照治療方法不同分為A組(92例)和B組(95例)。A組男51例，女41例，年齡53～79歲[(62.48±3.61)歲]。B組男52例，女43例，年齡55～80歲[(62.66±3.58)歲]。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 研究方法A組接受阿替普酶靜脈溶栓治療。溶栓治療前控制患者血壓≤180/110 mmHg，若血壓過高，則可先給予拉貝洛爾(江蘇迪賽諾制藥有限公司，批準(zhǔn)文號H32026120，規(guī)格50 mg×30s)靜脈泵注降壓。給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司，批準(zhǔn)文號S20110051，規(guī)格50 mg/支)治療，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，首先以總劑量10%靜脈團注，剩余劑量以0.9%生理鹽水100 ml稀釋后靜脈滴注，滴注時間為1 h。治療過程中密切監(jiān)測患者體溫、心率、血壓、呼吸、神智、瞳孔變化等生命體征情況。B組接受芬戈莫德聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療。阿替普酶靜脈溶栓治療同A組，給予芬戈莫德(Gilenya，瑞士Novartis制藥公司，規(guī)格0.5 mg/粒)0.5 mg，于溶栓前口服，每日1次，連續(xù)服用3天。治療過程中密切監(jiān)測患者體溫、心率、血壓、呼吸、神智、瞳孔變化等生命體征情況。

1.3 觀察指標(biāo)①腦血流動力學(xué)指標(biāo)：分別于治療前、治療3 d后采用腦血管功能檢測儀(上海神州高特醫(yī)療器械有限公司 GT-3000)對兩組患者進行無創(chuàng)性腦血管血流動力學(xué)檢測，探頭頻率為5.0 MHz，檢查并記錄兩組平均流速(Vmean)、最大峰值流速(Vmax)、血管搏動指數(shù)(PI)、血管阻力指數(shù)(RI)；②血清炎癥因子：于治療前、治療3 d后采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供)檢測兩組白介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF-α)水平，采用免疫比濁法(試劑盒由上海威奧生物科技有限公司提供)檢測兩組C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；③神經(jīng)功能缺損及預(yù)后：于治療前、治療3 d后采用臨床神經(jīng)功能缺損(MESSS)量表評估兩組患者神經(jīng)功能缺損情況，輕型：0～15分，中型：16～30分，重型：31～45分。發(fā)病后3個月，采用改良Rankin量表(MRS)評估兩組患者預(yù)后情況，自理：0～2分，依賴：3～5分；④不良反應(yīng)：主要包括消化道出血、心絞痛、心悸、惡心嘔吐、畏冷寒戰(zhàn)、高熱等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗，計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較治療前，兩組Vmean、Vmax、PI、RI水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，治療3 d后，兩組Vmean、Vmax水平均顯著提升，B組高于A組(P<0.05)，PI、RI水平顯著下降，且B組低于A組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組腦血流動力學(xué)指標(biāo)比較

2.2 兩組血清炎癥因子比較治療前，兩組IL-6、IL-8、TNF-α、CRP等指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，治療3 d后IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平均顯著下降，且B組低于A組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清炎癥因子比較

2.3 兩組神經(jīng)功能缺損及預(yù)后情況比較治療前，兩組MESSS、MRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，治療3 d后，兩組MESSS評分均明顯降低，且B組低于A組(P<0.05)；發(fā)病后3個月，兩組MRS評分均降低，且B組低于A組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組MESSS、MRS評分情況比較 (分)

2.4 兩組不良反應(yīng)比較兩組消化道出血、心悸、惡心嘔吐、畏冷寒戰(zhàn)、高熱等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

AIS的發(fā)病是由多種因素引起的腦血管閉塞或狹窄，導(dǎo)致腦血流速放緩，繼而出現(xiàn)缺氧、缺血及壞死，最終導(dǎo)致AIS，因而改善腦血管血流動力學(xué)、提高缺血腦組織供血并降低神經(jīng)元損傷是治療AIS的關(guān)鍵[6]。阿替普酶是1996年以來唯一被FDA認(rèn)證的用于AIS溶栓治療的重組組織型纖維型蛋白酶原激活劑，通過賴氨酸殘基和纖維蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)纖維酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，降解纖維蛋白，實現(xiàn)血栓溶解，應(yīng)用該藥物進行溶栓治療成為各國AIS治療指南推薦的方法[7，8]。然而狹窄的治療時間窗、較低的大血管再通率及較高的出血風(fēng)險極大限制了阿替普酶的應(yīng)用范圍，其溶栓治療率普遍不足10%[9]。芬戈莫德是由經(jīng)典中草藥冬蟲夏草中提取的有效成分-多球殼菌素(ISP-1)經(jīng)改變其側(cè)鏈及除去手性中心后合成的鞘氨醇-1-磷酸(SIPR)受體調(diào)節(jié)劑，對于天然免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用[10]。

本研究采用芬戈莫德聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療，將單一阿替普酶靜脈溶栓治療設(shè)為對照，比較兩組腦血流動力學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示，B組Vmean、Vmax水平顯著較A組提高，PI、RI水平較A組顯著降低。PI反應(yīng)的是腦動脈彈性及順應(yīng)性，AIS患者由于管壁狹窄、硬化、血管內(nèi)膜受損等原因會造成腦動脈彈性及順應(yīng)性降低，PI升高[11]；RI反應(yīng)的是血管的舒張及阻力情況，患者由于腦動脈出現(xiàn)長期病理性改變，血管彈性降低，阻力增大[12]。本研究結(jié)果說明聯(lián)合治療組能夠更好地加大患者腦動脈血流灌注，增加血管彈性，減少阻力，促進腦血流動力學(xué)的改善。AIS患者血栓形成后腦組織由于缺血缺氧及腦水腫等原因會刺激氧化應(yīng)激反應(yīng)的擴大，引發(fā)炎性因子的合成分泌有所增加，而明顯的全身性炎性反應(yīng)能對機體尤其是神經(jīng)細胞造成損傷，導(dǎo)致病情加重、預(yù)后變差[13]。本研究對比發(fā)現(xiàn)B組的IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平均顯著較A組降低，說明其對炎性因子的抑制作用更佳明顯。分析其中的原因可能是芬戈莫德可以激活小膠質(zhì)細胞、調(diào)控受損后的髓鞘形成，調(diào)控神經(jīng)前體細胞的增殖并遷移至受損區(qū)域，加強生長因子以調(diào)節(jié)神經(jīng)元存活、分化、外延擴展，從而有效清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的損壞神經(jīng)、斑塊、感染物質(zhì)，起到抗凋亡及抗炎作用[14]。本研究神經(jīng)功能缺損及預(yù)后情況評估顯示，B組MESSS、MRS評分均顯著低于A組，說明前者的神經(jīng)功能缺損優(yōu)于后者，預(yù)后情況也更良好，印證了炎癥反應(yīng)的有效抑制對于神經(jīng)功能的保護具有正向作用。

兩組患者消化道出血、心悸、惡心嘔吐、畏冷寒戰(zhàn)、高熱等不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，說明聯(lián)用芬戈莫德后不會增加藥物不良反應(yīng)，安全性較高。

綜上，對AIS患者應(yīng)用芬戈莫德聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療，可有效改善患者腦血流動力學(xué)指標(biāo)，緩解炎癥反應(yīng)，減小神經(jīng)功能缺損，療效顯著，安全可靠，值得推廣應(yīng)用。