比伐盧定對(duì)ST段抬高型心肌梗死患者的影響

謝 麗，庹 偉，戴 閩，付 華

(1.成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610100；2.四川省綿陽(yáng)市中心醫(yī)院心內(nèi)科，四川 綿陽(yáng) 621000；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610000)

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是斑塊梗阻血管引發(fā)的心肌缺血疾病，流行病學(xué)研究顯示，STEMI患病人數(shù)在心肌梗死患者中占比相當(dāng)高[1]。行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)目的是使患者心肌再灌注，但行PCI會(huì)造成醫(yī)源性內(nèi)皮損傷、促使血栓形成，促發(fā)如支架內(nèi)血栓等心血管事件，故需聯(lián)合用藥以預(yù)防凝血異常造成的風(fēng)險(xiǎn)事件[2]。如何選擇圍術(shù)期用藥成為相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的一個(gè)研究重點(diǎn)，肝素能通過(guò)調(diào)節(jié)抗凝血酶和凝血酶的活性來(lái)起到良好的抗凝效應(yīng)，但由于其難以預(yù)測(cè)劑量與效果間的關(guān)系，可能增加出血率[3]。尋求更為安全的有效抗凝劑是PCI術(shù)相關(guān)研究重點(diǎn)，良好的抗凝效果有利于增加PCI術(shù)后患者遠(yuǎn)期獲益，能降低患者術(shù)后各類心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。已有研究顯示，比伐盧定作為新型抗凝藥聯(lián)合替格瑞洛應(yīng)用于行PCI的STEMI患者中效果良好，且術(shù)后不良事件發(fā)生率較低[4]。故本研究探究比伐盧定治療STEMI是否較常規(guī)肝素制劑更有優(yōu)勢(shì)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年6月至2019年1月間收治的STEMI患者104例。納入標(biāo)準(zhǔn)：已確診STEMI者[5]；年齡>18歲者；急性STEMI發(fā)病者；符合PCI手術(shù)指征患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期行抗凝治療者；活動(dòng)性出血、近期有出血史、明顯出血傾向者；近期外科手術(shù)、外傷史者；對(duì)本研究藥物有明確禁忌證者。采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組各52例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法兩組均行PCI，對(duì)照組應(yīng)用肝素(廠家：輝瑞，批準(zhǔn)文號(hào)：H20170044)抗凝，術(shù)前靜脈注射130 U/kg，若注射5 min后全血凝固時(shí)間仍小于225 s，則追加注射肝素3000 U，若手術(shù)時(shí)間大于1 h，則追加注射肝素1000 U。觀察組應(yīng)用比伐盧定抗凝(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.25 g，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140026)術(shù)前首劑推注0.75 mg/kg，推注5 min后檢測(cè)活化凝血時(shí)間，若注射5 min后全血凝固時(shí)間仍小于225 s，則追加0.3 mg，術(shù)中維持靜脈滴注1.75 mg/(kg·h)，術(shù)后如有必要再以0.2 kg/h滴注，最長(zhǎng)維持時(shí)間不超過(guò)20 h。

1.3 評(píng)估方法及標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估術(shù)后1 h患者心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)[6]：0級(jí)(血管完全閉塞、閉塞處遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流充盈)、1級(jí)(僅有少量造影劑通過(guò)閉塞部位、遠(yuǎn)端血管隱約顯影但血管床充盈不完全)、2級(jí)(部分血管再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端但造影劑前向充盈和排空速度均較正常冠狀動(dòng)脈慢)、3級(jí)(血管完全再灌注、造影劑能在冠狀動(dòng)脈內(nèi)迅速充盈和排空)。術(shù)前(未給藥時(shí))、術(shù)后6 h、術(shù)后72 h時(shí)，采集患者外周靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)心肌損傷標(biāo)志物水平(試劑盒由鄭州安圖生物工程公司提供)；采用SYSMEXCA7000型全自動(dòng)血凝儀(日本希森美康株式會(huì)社生產(chǎn))檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時(shí)間(TT)；檢測(cè)內(nèi)皮素-1(ET-1)、P-選擇素(GMP-140)水平(酶聯(lián)免疫法(ELISA)。所有檢測(cè)均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書及儀器操作指南進(jìn)行。記錄兩組術(shù)后出血及30 d主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率，MACE包括再次血運(yùn)重建、再發(fā)心絞痛、非致命性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常、心力衰竭、心源性死亡[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)；非連續(xù)資料以[n(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)效能α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較術(shù)后1 h，兩組TIMI分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組TIMI分級(jí)比較 [n(%)]

2.2 兩組凝血狀態(tài)比較術(shù)后6 h，兩組APTT、TT均高于術(shù)前(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，兩組術(shù)前、術(shù)后6 h PT、FIB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組凝血狀態(tài)比較

2.3 兩組心肌功能比較術(shù)后72 h，兩組CKMB、MB、cTnI均低于術(shù)前(P<0.05)，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 兩組血管內(nèi)皮功能比較術(shù)后72 h，兩組ET-1水平均低于術(shù)前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。術(shù)后，觀察組GMP-140水平低于術(shù)前及對(duì)照組術(shù)后(P<0.05)，對(duì)照組術(shù)前后GMP-140水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表5。

表4 兩組心肌損傷標(biāo)志物比較 (ng/ml)

表5 兩組血管內(nèi)皮功能比較

2.5 兩組術(shù)后30 d MACE發(fā)生率比較觀察組出血發(fā)生2例(3.85%)，低于對(duì)照組8例(15.38%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.983，P=0.046)。觀察組MACE發(fā)生4例(7.69%)，與對(duì)照組6例(11.54%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

4 討論

PCI圍術(shù)期抗凝效果直接決定手術(shù)的成敗、影響患者近、遠(yuǎn)期預(yù)后，合理的抗凝藥物應(yīng)在有效抗栓的同時(shí)確保不增加患者發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)[8]。比伐盧定能特異性抑制凝血因子Ⅱa活性，使凝血酶活化時(shí)間延長(zhǎng)[9，10]，是一種效果良好的新型抗凝藥。穆金興等[11]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用比伐盧定能夠獲得更好的抗凝療效，且能顯著減少血小板減少發(fā)生率。在藥物副作用方面，姜陽(yáng)等[12]的論著指出，高齡STEMI患者比伐盧定用藥后致出血、MACE發(fā)生率均與肝素相近。前述研究提示在抗凝方面，比伐盧定效果更佳且安全，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于比伐盧定應(yīng)用的臨床研究較少，且多局限于抗凝與安全性方面，其普遍性仍有待確定。且除抗凝外，比伐盧定是否對(duì)患者心功能等其他方面產(chǎn)生影響也未可知。故本研究進(jìn)一步探討比伐盧定在心肌功能等方面的效果，以期為其臨床推廣應(yīng)用提供參考。

相關(guān)文獻(xiàn)指出，PCI術(shù)后約10%的患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流無(wú)法達(dá)到TIMI血流3級(jí)[13]。而王建富等[14]發(fā)現(xiàn)，TIMI血流<3級(jí)是STEMI患者術(shù)后死亡的有效預(yù)測(cè)因素。數(shù)據(jù)顯示，本研究104例患者未達(dá)TIMI血流3級(jí)4例。兩組術(shù)后達(dá)TIMI血流3級(jí)的發(fā)生率無(wú)差異，說(shuō)明術(shù)中應(yīng)用比伐盧定和肝素制劑對(duì)PCI手術(shù)療效影響不大。在凝血方面，術(shù)后6 h時(shí)兩組患者APTT、TT水平仍高于術(shù)前，且觀察組增幅小于對(duì)照組，而PT、FIB已與術(shù)前水平相近，這表示比伐盧定、肝素制劑抗凝效果均短暫而可逆，且比伐盧定應(yīng)用于抗凝，停藥后凝血功能恢復(fù)的更快、更安全。出現(xiàn)這種情況，可能是比伐盧定抗凝與抗凝血酶因子無(wú)關(guān)，其抗凝機(jī)制在于特異性結(jié)合血栓或游離凝血酶，但這種結(jié)合是可逆的[15]。比伐盧定注射后5 min即達(dá)藥物濃度峰值，且半衰期僅為25 min[16]。

隨著梗死血管缺血時(shí)間延長(zhǎng)、心肌出現(xiàn)不可逆性損傷甚至凋亡，最后造成心臟功能異常、心力衰竭死亡[17]。因此，除TIMI血流分級(jí)外，心肌損傷標(biāo)志組也是評(píng)估PCI手術(shù)的重要指標(biāo)之一。心肌梗死發(fā)病3 h左右CK-MB增高，表達(dá)水平持續(xù)上升至發(fā)病后12 h左右，且絕大部分CK-MB存在心肌內(nèi)，因此較CK特異性更高[18]。而cTnI僅高度特異地存在于心肌內(nèi)[19，20]。觀察本組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，治療后患者心肌損傷標(biāo)志物表達(dá)水平降低，但術(shù)后兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明比伐盧定和肝素制劑應(yīng)用于PCI術(shù)中，均有利于保護(hù)STEMI患者心肌功能，且兩抗凝藥物作用相近。

STEMI病程進(jìn)展中包括疾病早期機(jī)體的炎癥反應(yīng)、不穩(wěn)定斑塊破裂等，這些改變必然影響冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能[21]。而GMP-140參與早期炎癥反應(yīng)，且GMP-140、ET-1表達(dá)還與血小板和內(nèi)皮受損嚴(yán)重性有關(guān)[22，23]。本研究中PCI術(shù)后兩組ET-1水平均降低，且觀察組降幅更大，而術(shù)后僅觀察組GMP-140出現(xiàn)降低，這說(shuō)明比伐盧定更有利于保護(hù)患者血管內(nèi)皮功能。出現(xiàn)這種情況，考慮與其抗凝效應(yīng)可避免被活化血小板抑制，而普通肝素則不能避免[24]。劉育慧等[25，26]的研究則顯示，比伐盧定在抗凝過(guò)程中能通過(guò)抑制凝血酶及其應(yīng)激，來(lái)控制炎癥反應(yīng)。故比伐盧定能發(fā)揮高效的抗凝作用，且不受血小板影響，更好地保護(hù)機(jī)體血管內(nèi)皮功能。在安全性方面，本研究以出血、30 d MACE作為用藥安全指標(biāo)。另外，觀察組出血發(fā)生率更低，這表示比伐盧定應(yīng)用于STEMI治療安全性優(yōu)于肝素制劑，出現(xiàn)這種情況，與前述結(jié)論一致，與比伐盧定可逆、短暫的抗凝效果相關(guān)。兩組30 d MACE發(fā)生率相近，推測(cè)一是說(shuō)明比伐盧定僅能降低患者出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者近期預(yù)后積極影響不明顯；二是可能樣本量不足以反映明顯差異有關(guān)。

綜上所述，比伐盧定與肝素制劑均能使PCI術(shù)后患者獲得更良好的心肌功能，但前者相較之下用藥后出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更小。