多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病的療效及安全性評價

孫冰清 趙洪文

中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，沈陽110001

COPD 是一種以持續(xù)性氣流受限為臨床特點的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，是我們國家 “四大”慢病之一，它的病情呈進行性發(fā)展，臨床常表現(xiàn)為慢性咳嗽咳痰、氣短、呼吸困難和/或胸悶喘息等。該病可以由外因和/或內(nèi)因引起。外因包括吸煙、有害氣體吸入和空氣污染等因素；內(nèi)因包括遺傳因素、氣道反應(yīng)性增高和肺部生長發(fā)育不良等因素。COPD 常導(dǎo)致患者出現(xiàn)低氧血癥、肺功能明顯下降、甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和極大地威脅了患者的生命安全[1-3]。茶堿屬于甲黃嘌呤類藥物，可能通過非選擇性抑制磷酸二酯酶、拮抗腺苷受體等作用舒張支氣管而輕度改善癥狀，但由于茶堿具有心率失常、驚厥、惡心、失眠等不良反應(yīng)[4-5]，故目前，COPD 的診療指南[4]不推薦使用茶堿治療COPD。多索茶堿屬于甲黃嘌呤衍生物，具有比茶堿更優(yōu)的藥理學(xué)特征[6-7]，可能是作為非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑來發(fā)揮作用，能夠在改善肺功能和臨床癥狀的同時降低不良反應(yīng)發(fā)生率，并且可以減少緊急支氣管擴張劑的使用量，而且價格便宜[8]。然而，多索茶堿對于COPD患者治療的重要性及其確切作用效果還具有很大的爭論。

本次研究的目的是系統(tǒng)評價多索茶堿對于COPD 的治療意義，以及與噻托溴銨聯(lián)用時的臨床效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況及其對疾病發(fā)展的影響，來評估臨床上這兩種藥物聯(lián)合使用的可行性、實用性及安全性，以期為患者提供更多的幫助。

1 資料與方法

本文章納入的試驗均為臨床隨機對照試驗，不論其是否采用盲法，納入研究的試驗所在地均為中國地區(qū)的醫(yī)院。

納入文獻的標(biāo)準(zhǔn)：(1)所納入的文獻為隨機對照試驗；(2)單用多索茶堿組為常規(guī)治療基礎(chǔ)上單用多索茶堿；聯(lián)合治療組為多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨治療；(3)評估指標(biāo)包括臨床治療的總有效率(總有效率=顯效率+有效率)，不良反應(yīng)發(fā)生率，肺功能第1 秒用力呼氣容積 (forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)的改善情況，F(xiàn)VC的改善情況，F(xiàn)EV1/FVC的改善情況等；(4)所納入研究中患者均可明確診斷為COPD；(5)觀察的結(jié)局明確，數(shù)據(jù)能完整提取。

排除文獻的標(biāo)準(zhǔn)為： (1)非臨床隨機對照試驗；(2)數(shù)據(jù)重復(fù)或數(shù)據(jù)不清的文獻；(3)治療方案不詳細或不明確的文獻；(4)無法獲取全文的文獻；(5)不能獲得完整數(shù)據(jù)的文獻。

1.1 檢索方法 計算機檢索CNKI、Pub Med、Cochrane Library、萬方、維普、VIP、CBM 數(shù)據(jù)庫。檢索年限為自建庫以來至2019年2月所有符合條件的相關(guān)文獻。采用主題詞和關(guān)鍵詞進行檢索，中文檢索詞包括： “多索茶堿” “噻托溴銨”“慢性阻塞性肺疾病”；英文檢索詞包括：“Doxofylline” “Tiotropium Bromide” “Chronic obstructive pulmonary disease”“COPD”“Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”。

以檢索Pub Med 數(shù)據(jù)庫時的檢索式為例，具體檢索式為 [“doxofylline” (Supplementary Concept)AND “Tiotropium Bromide” (Mesh)AND “Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”(Mesh)]”。

1.2 資料提取 按照文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)對合格文獻進行選取、整理分類，并使用自制的Excel表格文件對文獻里的資料數(shù)據(jù)進行提取。

提取的內(nèi)容包括：(1)納入文獻的基本特征分別為研究的作者，發(fā)表年份，樣本例數(shù)，研究對象的平均年齡，研究人群中的女性占比，干預(yù)措施(試驗組的治療方案與對照組的治療方案)，隨訪治療的時間，研究對象的平均病程以及研究群體里吸煙患者的例數(shù)；(2)結(jié)局指標(biāo)分別為臨床治療的總有效率(總有效率=顯效率+有效率)，不良反應(yīng)發(fā)生率，肺功能FEV1的改善情況，F(xiàn)VC 的改善情況，F(xiàn)EV1/FVC的改善情況； (3)納入文獻的質(zhì)量評價內(nèi)容分別為納入文獻的作者，發(fā)表年份，采用的隨機方法，是否分配隱藏，是否采用盲法(針對研究者和受試者與測量者)，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，是否選擇性報道研究結(jié)果，是否有其他的偏倚來源，是否存在失訪，基線情況，是否意向性處理以及研究模型。見圖1、表1。

1.3 文獻質(zhì)量評價 使用Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)來評價納入研究的質(zhì)量。

圖1 文獻偏倚風(fēng)險評價圖

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Review Manager 5.3統(tǒng)計分析軟件進行meta分析。使用統(tǒng)計量I2和c2檢驗對研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗。針對無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P ＞0.1，I2＜50%)的研究采用固定效應(yīng)模型進行分析，針對存在異質(zhì)性 (P ＜0.1，I2＞50%)的研究采用隨機效應(yīng)模型進行分析。計數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR )和95%可信區(qū)間(95%confidence interval，95%CI)作為效應(yīng)統(tǒng)計量；計量資料采用加權(quán)均數(shù)差 (mean deviation，MD)和95%CI 作為效應(yīng)統(tǒng)計量，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 納入研究的基本特征

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 應(yīng)用以上的檢索方式，共檢索出161篇相關(guān)文獻，通過閱讀摘要排除51篇文獻，無法獲得全文的文獻7篇，閱讀全文后由于干預(yù)措施不符合要求、文獻資料不準(zhǔn)確不詳細等原因排除27篇文獻，并且檢查出重復(fù)文獻48篇。因此最終符合要求的合格文獻共28篇[9-36]。見圖2。經(jīng)過統(tǒng)計，共納入樣本例數(shù)2 767例，其中試驗組1 390例，對照組1 377例。

在本次統(tǒng)計分析中確診為COPD 的患者入院后均已經(jīng)進行吸氧、祛痰、消炎、營養(yǎng)支持等常規(guī)對癥治療，在此基礎(chǔ)上單用多索茶堿(單用多索茶堿組)或使用多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨 (聯(lián)合治療組)進行治療，其中噻托溴銨均采用18μg每日1次，吸入給藥。根據(jù)使用多索茶堿的方式不同將患者分為5個亞組進行分析：(1)多索茶堿0.2 g每日2次，靜脈滴注；(2)多索茶堿0.2 g每日2次，口服； (3)多索茶堿0.2 g每日1次，靜脈滴注；(4)多索茶堿0.3 g每日1次，靜脈滴注；(5)多索茶堿0.3 g每日1次，口服。本文分別比較了單用多索茶堿組使用多索茶堿治療前后患者的肺功能狀況以及單用多索茶堿組和聯(lián)合治療組患者的肺功能狀況。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 單用多索茶堿組患者使用多索茶堿治療前后自身對照肺功能變化的meta分析結(jié)果

2.2.1 單用多索茶堿組患者治療前后肺功能FEV1的改善情況比較 共使用了 14篇[9，11-12，14-16，20-21，25，27-29，31，33]文 獻 來 分 析 單 用 多 索 茶堿組患者使用多索茶堿治療前后肺功能FEV1的改善情況，其中包括了858例患者。采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析，分析結(jié)果顯示：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用多索茶堿治療可以顯著改善COPD 患者的肺功能FEV1(P ＜0.000 01，總體MD =0.23，95%CI：0.15～0.31)。見圖3。

2.2.2 單用多索茶堿組患者治療前后肺功能FVC的改善情況比較 共使用了 13 篇文獻[9，11，14-16，20-21，25，27-29，31，33]來 分 析 單 用 多 索 茶 堿 組 患者使用多索茶堿治療前后肺功能FVC的改善情況，其中包括818 例患者。采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。分析結(jié)果顯示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用多索茶堿治療COPD 患者能夠顯著改善肺功能FVC 的情況 (P =0.000 3，總體MD =0.15，95%CI：0.07～0.23)。見圖4。

2.2.3 單用多索茶堿組患者使用多索茶堿治療前后肺功能FEV1/FVC的改善情況比較 共使用了9篇[14-16，20-21，25，28-29，33]文獻來分析單用多索茶堿組患者使用多索茶堿治療前后肺功能FEV1/FVC 的改善情況，其中包括565例患者。采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析，分析結(jié)果顯示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用多索茶堿能夠顯著改善患者的肺功能FEV1/FVC (P ＜0.000 1，總體MD =3.91，95%CI：1.99～5.84)。見圖5。

2.3 單用多索茶堿組與聯(lián)合治療組肺功能變化的meta分析結(jié)果

2.3.1 單用多索茶堿組與聯(lián)合治療組臨床總有效率的比較 共使用了25 篇[11-26，28-36]文獻來分析單用多索茶堿組與聯(lián)合治療組的臨床總有效率的情況，其中包括了2 293例患者 (試驗組1 153例，對照組1 140例)。由于P =1.00，I2=0%，各個研究之間不存在統(tǒng)計學(xué)上的異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示針對COPD 患者，聯(lián)合治療組的臨床治療效果要明顯優(yōu)于單用多索茶堿組治療的效果(P ＜0.000 01，總體OR=5.73，95%CI：4.27～7.69)。而且對4 個亞組進行組內(nèi)分析時，2組結(jié)果仍然具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。見圖6。

2.3.2 比較單用多索茶堿組與聯(lián)合治療組患者的肺功能 FEV1的改善情況 共使用了20篇[9-12，14-16，18，20-21，24-25，27-34]文 獻 來 分 析 比 較 單 用 多 索茶堿組與聯(lián)合治療組COPD 患者肺功能FEV1的改善情況，其中共包括了2 154例患者 (聯(lián)合治療組1 078例，單用多索茶堿組1 076例)。由于P ＜0.000 01，I2=70%，各個研究之間存在著一定的異質(zhì)性，因此采用隨機效應(yīng)模型對該效應(yīng)量進行分析。分析結(jié)果顯示，針對COPD 患者，聯(lián)合治療組FEV1的改善情況要優(yōu)于單用多索茶堿組FEV1的改善情況 (P ＜0.000 01，總體MD =0.45，95%CI：0.39～0.51)。

圖3 多索茶堿組患者治療前后肺功能FEV 1 的改善情況比較

圖4 多索茶堿組患者治療前后肺功能FVC的改善情況比較

圖5 多索茶堿組患者治療前后肺功能FEV 1/FVC的改善情況比較

進一步進行亞組分析后發(fā)現(xiàn)，各個亞組的組內(nèi)異質(zhì)性較總體異質(zhì)性降低，同時組間存在較高的異質(zhì)性，因此針對該效應(yīng)量進行亞組分析是有意義的。各個亞組進行組內(nèi)比較依然顯示聯(lián)合治療組的FEV1的改善情況要優(yōu)于單用多索茶堿組，說明在使用多索茶堿的基礎(chǔ)上加用噻托溴銨能進一步改善肺功能FEV1。見圖7。

2.3.3 比較單用多索茶堿組與聯(lián)合治療組患者的肺功能 FVC 的改善情況 共使用 19篇[9-11，14-16，18，20-21，24-25，27-34]文 獻 分 析 比 較 了 單 用 多 索茶堿組與聯(lián)合治療組患者的肺功能FVC 的改善情況，共包括2 074例患者 (聯(lián)合治療組1 038例，單用多索茶堿組1 036例)。由于總體P ＜0.000 01，I2=84%，納入的各個研究之間存在顯著的異質(zhì)性，因此使用隨機效應(yīng)模型對該效應(yīng)量進行統(tǒng)計分析。分析結(jié)果顯示，針對COPD 患者，聯(lián)合治療組FVC的改善情況優(yōu)于單用多索茶堿組FVC的改善 情 況 (P ＜0.000 01，總 體 MD =0.35，95%CI：0.27～0.44)。見圖8。

2.3.4 比較單用多索茶堿組與聯(lián)合治療組患者的肺功能FEV1/FVC 的改善情況 共使用了15篇[10，14-16，18，20-21，24-25，28-30，32-34]文 獻 分 析 比 較 單 用 多 索茶堿組與聯(lián)合治療組患者的肺功能FEV1/FVC 的改善情況，其中包括了1 568例患者 (聯(lián)合治療組785例，單用多索茶堿組783 例)。由于P =0.003，I2=58%，因此采用隨機效應(yīng)模型進行分析。分析結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的FEV1/FVC 的改善情況要優(yōu)于單用多索茶堿組的改善情況(P ＜0.000 01，總體MD =7.22，95%CI：6.73～7.71)。見圖9。

2.4 單用多索茶堿組與聯(lián)合治療組不良反應(yīng)情況的 meta 分 析 結(jié) 果 共 使 用 了 12篇[10，13，15，17，20，24，27，31-32，34-36]文 獻 進 行 兩 組 不 良 反 應(yīng) 情況的分析，其中包括了1 209例患者 (試驗組605例，對照組604例)。由于P =0.38，I2=7%，各個研究之間不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型對不良反應(yīng)進行分析。分析結(jié)果顯示，兩種藥物聯(lián)用的不良反應(yīng)發(fā)生率要低于單用多索茶堿組的不良反應(yīng)發(fā)生率 (P ＜0.000 1，總體OR =0.39，95%CI：0.26～0.61)。見圖10。

其中發(fā)生的不良反應(yīng)的癥狀包括口干[10，15，20，24，27，31-32，34-36]、惡 心 嘔 吐[15，17，20，24，31-32]、心悸[13，15，20，34-36]、便 秘[15，24，32]、皮 膚 瘙 癢[10，13，27，34-36]、胃部不適[10]、失眠[24，32]、興奮[32]、面色潮紅[17，31]及咳嗽[13，27]。不良反應(yīng)的發(fā)生情況有待更多高質(zhì)量大樣本的試驗進一步驗證。

2.5 發(fā)表偏倚的分析 分別對各個指標(biāo) (單用多索茶堿組肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC的改善情況及聯(lián)合治療組臨床總體有效率、肺功能FEV1、FVC、FEV1/FVC的改善情況及不良反應(yīng)情況)中納入的研究進行發(fā)表偏倚評價，結(jié)果提示存在發(fā)表偏倚的可能性，且可能與所納入文獻的研究質(zhì)量有關(guān)。

圖6 多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨組與多索茶堿組患者的臨床總體有效率比較

3 討論

COPD 是一種以持續(xù)性氣流受限為臨床特點的呼吸系統(tǒng)的常見病和慢性疾病。研究表明，年齡是COPD 的影響因素之一，隨著人口老齡化的結(jié)構(gòu)改變，COPD 患病率也逐漸升高[37-38]。該病常導(dǎo)致患者出現(xiàn)低氧血癥、肺功能明顯下降、甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和極大地威脅了患者的生命安全，也成為了嚴(yán)重的家庭及社會的巨大經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。隨著病情的加重，患者最終會出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至死亡[2-3，39-43]。

COPD 在臨床上常進行藥物治療，常用藥物包括吸入糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑及抗氧化劑等[4]。多索茶堿是甲基黃嘌呤衍生物之一，它可能具有非選擇性地抑制氣道平滑肌細胞中磷酸二酯酶的作用，能夠使氣道平滑肌松弛，起到擴張氣道、改善通氣的作用，而且價格便宜。它相較于其他茶堿類藥物，不良反應(yīng)要少。但是大量單用多索茶堿仍有可能出現(xiàn)陣發(fā)性痙攣等嚴(yán)重不良反應(yīng)[2-3，37-41]。

圖7 多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨組與多索茶堿組患者肺功能FEV 1 的改善情況比較

噻托溴銨是一種長效抗膽堿藥物。它能特異地作用于氣道平滑肌上的M1和M3受體，抑制其副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿，緩解患者的氣管收縮，改善呼吸困難的癥狀。它也具有很好的抗炎殺菌的作用，能有效防止氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生。它通過血腦屏障的可能性極低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到影響的可能性非常小，因此它具有臨床應(yīng)用的安全性。同時，通過吸入途徑給藥，具有安全、有效及不良反應(yīng)少等優(yōu)點[2-3，39-43]。

本文對在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用多索茶堿治療對患者肺功能的影響，以及多索茶堿和噻托溴銨2種藥物聯(lián)用的作用效果及不良反應(yīng)情況進行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用多索茶堿治療COPD 可以起到改善肺功能的作用，表明多索茶堿對COPD 有效，可用于COPD 患者的治療，由于多索茶堿價格便宜，對于經(jīng)濟狀況不佳的患者仍有用處。我們進一步分析了多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：噻托溴銨可進一步提高多索茶堿的療效并且降低不良反應(yīng)的發(fā)生情況，表明多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨對COPD 患者有益，而且并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如患者經(jīng)濟狀況允許，建議加用噻托溴銨治療以增強療效。有研究結(jié)果顯示[44]，COPD 患者的病情發(fā)展與血清的炎性因子相關(guān)，COPD 穩(wěn)定期組患者血清中的炎性因子C 反應(yīng)蛋白、IL-2、IL-6 等均顯著高于健康對照組，并顯著低于急性加重COPD 組，提示高水平的血清炎性因子可能會進一步促進肺實質(zhì)的損害，并導(dǎo)致患者病情進一步發(fā)展。研究表明多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨在改善患者的肺功能的同時能夠抑制氣道的炎癥反應(yīng)，顯著降低患者血清的炎性因子水平，減輕氣道的炎性程度，明顯延緩COPD患者的氣道重塑，有助于改善患者的生活質(zhì)量[9，16]。因此，雖然指南[4]中不推薦使用茶堿 (甲黃嘌呤)來治療COPD，但多索茶堿作為甲黃嘌呤衍生物，對于治療COPD 仍有著一定的幫助。

圖8 多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨組與多索茶堿組患者肺功能FVC的改善情況比較

圖9 多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨組與多索茶堿組患者肺功能FEV 1/FVC的改善情況比較

圖10 多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨組與多索茶堿組的不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

總之，本研究結(jié)果表明多索茶堿對COPD 患者具有治療意義，多索茶堿聯(lián)合噻托溴銨增強了對COPD 患者的治療效果，而且減少了不良反應(yīng)的發(fā)生率。但是由于下列原因造成本研究結(jié)果尚有不確定性：(1)納入文獻中的很多研究隨機分配方法不明，未知盲法的具體實施情況，研究對象的基本特征如性別比例、年齡、病程等存在差異，研究治療時間存在不同等，可能會對最終的結(jié)果造成影響；(2)本文納入的文獻均已經(jīng)公開發(fā)表，一些未發(fā)表的可能存在陰性結(jié)果的文獻沒有納入，因此本次分析可能會存在發(fā)表偏倚；(3)本文納入的研究均為國內(nèi)研究，因此結(jié)果會存在一定的地區(qū)局限性；(4)目前針對該問題的所有研究都是小樣本研究，未發(fā)現(xiàn)已完成的大樣本研究，因此，各個小樣本研究之間的差異，會對結(jié)果產(chǎn)生影響。因此，為得出準(zhǔn)確結(jié)果，仍需進行高質(zhì)量、大樣本的臨床隨機對照試驗進一步證實。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突