胃食管反流對(duì)老年慢性阻塞性肺疾病患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究

崔蓉 呂心儀 劉國(guó)田 劉雪莉

1清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京100016；2中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙410013

胃食管反流病 (gastroesphageal reflux disease，GERD)是指胃十二指腸的內(nèi)容物反流入食道，導(dǎo)致反酸、燒心等癥狀，并引起食道黏膜炎癥，以及咽喉氣道等食道外組織損害。該病在歐美國(guó)家是常見(jiàn)疾病，在普通人群中發(fā)病率大約為33%[1]。但是在患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管哮喘、囊性肺纖維化、肺間質(zhì)纖維化、COPD 患者中，其急性加重與GERD 相關(guān)。而在老年人中(≥65 歲)的GERD 發(fā)病率顯著高于非老年人(17.5%比10.8%，P ＜0.05)[2]。

COPD 是一種以持續(xù)氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病，在40歲以上人群中發(fā)病率＞8%?；颊叱Ｒ蚣毙约又囟驮\或住院甚至需要入住ICU，導(dǎo)致病死率增高、醫(yī)療費(fèi)用增高；COPD 急性加重多因呼吸道感染，氣候環(huán)境因素的影響，但尚有25%～35%的急性加重的病因不明[3]；而慢性阻塞性肺疾病全球倡議 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)在“COPD 合 并 癥”中 強(qiáng) 調(diào) 了GERD 對(duì)COPD 的 影響，并把GERD 作為COPD 急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致COPD 患者生活質(zhì)量下降，是導(dǎo)致COPD 急性加重和再入院的預(yù)測(cè)因素[4-5]。

本研究通過(guò)臨床數(shù)據(jù)的采集與分析，探討了合并GERD 是否對(duì)老年COPD 患者的肺功能及急性加重風(fēng)險(xiǎn)有影響，為合理管理老年共病提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2017年1月至2018年12月在清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科診治的具有完整肺功能和相關(guān)臨床資料的老年COPD 患 者 (≥65 歲)102 例。依 據(jù) 是 否 合 并GERD 分 為2 組：GERD 組 (n =31)和 非GERD 組(n=71)。

COPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2019年GOLD 指南：慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難，且肺功能檢測(cè)第1秒用力呼氣容積/用力肺活量 (ratio of forced expiratory volume in first second and forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)＜70%。根據(jù)GOLD 進(jìn)行COPD 肺功能分級(jí)：第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value，F(xiàn)EV1%pred)≥80%為GOLD 1級(jí)(輕度)；50%≤FEV1%pred＜80%為GOLD 2級(jí)(中度)；30%≤FEV1%pred＜50%為GOLD 3級(jí)(重度)；FEV1%pred＜30%為GOLD 4 級(jí) (極重度)。GERD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)2014年制訂的 《中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)》[6]意見(jiàn)，采用反流性疾病問(wèn)卷方式診斷反流性食管炎。排除標(biāo)準(zhǔn)：COPD 以外的呼吸道疾病，已知的食管胃疾病 (消化道腫瘤、活動(dòng)性消化性潰瘍、卓艾綜合征等)[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 比較2組患者的肺功能和病情嚴(yán)重程度 肺功能檢測(cè)指標(biāo)包括：FVC、FEV1、FEV1/FVC，均在吸入支氣管舒張劑后進(jìn)行測(cè)量。肺功能檢測(cè)采用德國(guó)耶格肺功能檢查儀，由專人操作，每名受試者在檢查前安靜休息15 min，每項(xiàng)指標(biāo)重復(fù)測(cè)量2～3 次，取最佳值。

1.2.2 問(wèn)卷調(diào)查 所有入選患者均完成反流性疾病診斷問(wèn)卷，詢問(wèn)胸骨后燒心感、胸骨后疼痛、反酸及反食4種癥狀，并根據(jù)癥狀發(fā)作頻率和癥狀程度進(jìn)行記分，12分以上臨床診斷為GERD。

1.2.3 一般病史 記錄患者年齡、吸煙史、吸煙量、酗酒史、用藥史(COPD 患者常用的茶堿類藥物、激素和β2 受體激動(dòng)劑及其他藥物史如非甾體類消炎藥、阿司匹林等)。

1.2.4 臨床隨訪 1年后隨訪，確定1年內(nèi)與醫(yī)院相關(guān)的COPD 急性加重發(fā)生率。1年內(nèi)急性加重風(fēng)險(xiǎn)為COPD 再入院次數(shù)和急診救治次數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用軟件SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料如符合正態(tài)分布采用±s表示，組間差異比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 共有102例≥65歲的老年COPD患者納入研究，根據(jù)反流性疾病診斷問(wèn)卷，有31例患者診斷為GERD，71例患者無(wú)GERD。其中GERD 組年齡 (78.61±1.01)歲，年齡范圍為69～94歲，體質(zhì)量指數(shù) (bodymass index，BMI)為 (25.80±0.68)kg/m2，有吸煙史者15 例(48.4%)；非GERD 組年齡 (76.09±0.84)歲，年齡范圍為65～97歲，BMI(24.17±0.58)kg/m2，有吸煙史者36例(43.4%)。藥物的使用方面，所有患者均使用了β受體激動(dòng)劑、膽堿能受體拮抗劑、茶堿、激素(吸入激素或全身激素)、祛痰劑、氧療等。2組患者基線資料間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P 值均＞0.05)。

表1 2組患者的臨床資料和特點(diǎn)

2.2 GERD 組患者中肺功能嚴(yán)重程度與非GERD組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.117，P ＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 GERD 組與非GERD 組患者肺功能嚴(yán)重程度比較 [例 (%)]

2.3 2 組患者肺功能參數(shù)比較 GERD 組與非GERD 組FEV1、FEV1/FVC、呼氣峰流速占預(yù)計(jì)值百分比(peak expiratory flow as a percentage of expected value，PEF%pred)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P 值均＞0.05)，僅在GERD 組的FEV1%pred 低于非GERD 組 (P =0.031)。見(jiàn)表3。

表3 GERD 組與非GERD 組患者肺功能參數(shù)比較 (±s)

表3 GERD 組與非GERD 組患者肺功能參數(shù)比較 (±s)

注：GERD為胃食管反流??；FEV 1 為第1秒用力呼氣容積；PEF%pred為呼氣峰流速占預(yù)計(jì)值百分比

組別 例數(shù) FEV 1%pred (%) FEV 1 (L) FEV 1/FVC (%) PEF%pred (%)GERD組 31 46.82±16.77 0.83±0.25 62.15±8.76 37.70±18.10非GERD組 71 57.98±20.45 0.91±0.27 63.10±7.32 33.66±14.82 t值 2.239 1.480 0.571 1.183 P 值 0.031 0.142 0.569 0.240

2.4 2組急性加重風(fēng)險(xiǎn)的比較 老年COPD 合并GERD 組在未來(lái)一年住院次數(shù)及急性加重次數(shù)高于非GERD 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=22.588、32.98，P ＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 GERD 組與非GERD 組患者未來(lái)住院次數(shù)及急性加重次數(shù)比較 [例 (%)]

3 討論

COPD 是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，據(jù)估計(jì)，到2020年，COPD 病死率將從第6位上升至第3位，COPD 急性加重是導(dǎo)致病死率增高、醫(yī)療費(fèi)用增加的重要原因。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，老年患者多病共存現(xiàn)象日趨普遍，COPD 常見(jiàn)合并癥包括支氣管哮喘、肺癌、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、GERD、骨質(zhì)疏松、抑郁等。這些疾病共存時(shí)可相互影響，導(dǎo)致治療難度增加，癥狀反復(fù)，療效不佳。

GERD 和COPD 發(fā)病率均隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，兩者間的相互影響逐漸受到臨床醫(yī)師的重視。目前很多研究顯示，在校正了性別、年齡、BMI和吸煙史的影響后，與沒(méi)有GERD 患者相比，在合并GERD 的患者中，COPD 更嚴(yán)重，急性加重和住院次數(shù)增多、使用藥物增加。

食道反流癥對(duì)COPD 的影響，目前認(rèn)為有以下幾種機(jī)制：(1)誤吸，因?yàn)樵诮馄噬希彻?、氣管位置鄰近，GERD 引起的胃內(nèi)容物微量吸入氣道，導(dǎo)致氣道刺激和抵抗增加，出現(xiàn)咳嗽、氣促癥狀加重，導(dǎo)致COPD 急性加重，在治療COPD 急性加重的同時(shí)也會(huì)引起GERD 相關(guān)癥狀再加重，二者互為影響。(2)反射機(jī)制：因食道酸暴露下氣道反應(yīng)性增高，刺激氣道，引起炎性反應(yīng)，釋放收縮支氣管的物質(zhì)，導(dǎo)致支氣管痙攣。 (3)藥物作用：質(zhì)子泵抑制劑等抗反流藥物促進(jìn)消化道甚至呼吸道細(xì)菌的生長(zhǎng)，使肺炎發(fā)生率升高，進(jìn)而加重COPD 病情。因?yàn)镃OPD 患者腹內(nèi)壓增高，因過(guò)度膨脹和呼吸肌用力導(dǎo)致食道下括約肌和橫膈間壓力變化，導(dǎo)致COPD 患者合并GERD 發(fā)病率升高[7-8]。同時(shí)，吸煙被認(rèn)為是兩者發(fā)病的共同誘因，因?yàn)橄銦熤械哪峁哦】山档褪彻軓埩9]，是導(dǎo)致GERD 的原因之一。

在一項(xiàng)回顧性的問(wèn)卷調(diào)查中，COPD 急性加重在有GERD 的患者中發(fā)病率更高 (3.2次/年比1.6次/年)。GERD 每周發(fā)生率與COPD 住院或急性就診的次數(shù)相關(guān)。Tekada等[4]報(bào)道了GERD 與中重度COPD 急性加重頻率的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)GERD 癥狀在COPD 中發(fā)病率26.8%，而對(duì)照組是12.5% (P ＜0.01)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)GERD 發(fā)生頻率與COPD 急性加重頻率顯著相關(guān)[4]。和我們的發(fā)現(xiàn)相似；但是國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道GERD 的發(fā)生于肺功能的嚴(yán)重程度有關(guān)[10-11]，與本研究結(jié)果不同。

我們的研究結(jié)果顯示，在老年COPD 患者中，食道反流癥的發(fā)病率是30.4%。GERD 組與非GERD組在年齡、BMI、吸煙史及用藥情況等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn)在肺功能方面，2組間肺功能嚴(yán)重程度和肺功能參數(shù) (FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEV1%pred)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是在合并GERD 的COPD 患者組，一年內(nèi)急性加重和住院次數(shù)顯著高于非GERD 組(61.3% 比12.7%，48.4%比9.9%，P ＜0.001)。

多數(shù)GERD 患者都有因食管-喉反流而導(dǎo)致的呼吸道癥狀，比如：慢性咳嗽、咽喉部燒灼感、聲嘶、咽癢喉炎等，但有些老年患者GERD癥狀表現(xiàn)不典型，可能出現(xiàn)包括胸痛、吞咽困難、上腹痛、癔球癥等，需引起臨床醫(yī)師的重視。對(duì)GERD的患者進(jìn)行抗反流治療，有助于改善咽喉部癥狀，避免微誤吸，從而降低呼吸道疾病的發(fā)生、發(fā)展[12]。

GERD 與COPD 互相影響，各自的治療用藥對(duì)彼此疾病的發(fā)展均有不良影響，僅從一個(gè)角度去評(píng)估疾病嚴(yán)重程度是不夠的，應(yīng)該進(jìn)行系列的動(dòng)態(tài)觀察、對(duì)反流事件及其嚴(yán)重度和藥物治療間的關(guān)系等方面進(jìn)行綜合研究，對(duì)于GERD 的診斷方法及治療(質(zhì)子泵抑制劑的療程、劑量)將有助于為老年患者合理、安全、有效的治療提供新的思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突