臨床藥師參與解決腫瘤患者個體化用藥問題的實踐*

唐慕菲，潘希丁

南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）藥學部，南京210006

藥物不良反應(yīng)以及藥源性損害的多發(fā)，促成了研究藥物對人體療效和毒副反應(yīng)的新興學科，即臨床藥學[1]。隨著社會的發(fā)展與臨床藥學的進步，臨床藥師在醫(yī)院藥學中的作用越來越重要。腫瘤病種多，相關(guān)國內(nèi)外臨床指南更新速度快，同時化療藥物的不良反應(yīng)多見，臨床用藥繁雜。這種特殊性對臨床藥師在腫瘤內(nèi)科的工作形成嚴峻的挑戰(zhàn)。臨床藥師應(yīng)運用自身專業(yè)知識，仔細分析腫瘤患者病情，與醫(yī)護人員溝通交流，提出更適宜的個體化用藥建議，優(yōu)化藥物的治療效果。

1 臨床藥師參與解決的病例

1.1 關(guān)注腫瘤患者的基礎(chǔ)疾病

病例1：患者，女，盆腔漿液性腺癌IV 期。既往有基礎(chǔ)疾病高血壓（極高危）。入院后，肝酶升高，醫(yī)囑開具“5% GS 250 mL+異甘草酸鎂注射液200 mg ivgtt qd”行保肝治療。入院第5 日，患者血壓高達200/100 mmHg，并出現(xiàn)頭暈、頭痛癥狀。臨床藥師了解到患者此前規(guī)律服用降壓藥物，且血壓控制良好。對此，藥師懷疑患者血壓升高可能與異甘草酸鎂有關(guān)。異甘草酸鎂為新一代甘草酸制劑，有抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜和細胞器的作用[2]。然而甘草酸制劑有效成分作用于皮質(zhì)激素受體，可能出現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素樣作用，引起血壓升高[3]。該藥說明書指出，禁用于未能控制的重度高血壓患者。臨床藥師與醫(yī)師溝通，建議換用其他種類保肝藥物，如解毒抗氧化類、肝細胞膜保護劑類或降酶類等。依照藥師建議，醫(yī)生停用了異甘草酸鎂，改用注射用還原型谷胱甘肽及雙環(huán)醇片作保肝治療，并每日及時監(jiān)測患者血壓，后頭暈頭痛癥狀消失，血壓基本恢復正常。

病例2：患者，男，左下肺腺癌IV 期。入院查乙型病毒肝炎血清標志物（HBVM），示乙肝病毒表面抗原（HBsAg）（+），乙肝病毒表面抗原抗體（抗HBs）（-），乙肝病毒e 抗原（HBeAg）（-），乙肝病毒e 抗體（抗HBe）（+），乙肝病毒核心抗原抗體（HBc）（+）?；颊邤M行PC（培美曲塞+順鉑）方案化療。

據(jù)統(tǒng)計，我國HBV 無癥狀攜帶者及乙肝患者均居世界前列，在2016 年末已達1 億[4]。而高達60%的腫瘤伴乙肝患者在接受化療時會出現(xiàn)HBV 再激活[5]?！堵砸倚透窝滋厥饣颊呖共《局委煂＜夜沧R》[6]指出，HBsAg 陽性的腫瘤患者若應(yīng)用細胞毒性藥物治療，在治療期間或治療后，有20%～50%可發(fā)生不同程度的HBV-DNA 載量升高，部分患者可能發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸，重者可發(fā)生暴發(fā)性肝功能衰竭，甚至死亡。無論HBsAg 攜帶者HBV-DNA 載量如何，在應(yīng)用細胞毒性藥物治療前2～4 周均宜應(yīng)用核苷（酸）類似物（NAs）預防治療。在化療停止后，根據(jù)患者病情決定NAs 停藥時間。恩替卡韋高效抗病毒且耐藥率低，能有效預防HBV 再激活[7]。因此，臨床藥師向醫(yī)師建議加用抗HBV 藥物 “恩替卡韋片0.5 mg po qd”，醫(yī)師予以采納。

1.2 關(guān)注腫瘤患者并發(fā)癥的預防

病例3：患者，男，右肺腺癌術(shù)后IV 期伴腎上腺轉(zhuǎn)移。身高178 cm，體重64 kg，體質(zhì)指數(shù)20.2[體重（kg）/身高（m2）]。入院當日查血常規(guī)，示血小板計數(shù)497×109/L，白細胞計數(shù)6.54×109/L，血紅蛋白90 g·L-1。其中血小板計數(shù)顯著高于正常值350×109/L。

靜脈血栓栓塞癥（VTE）作為腫瘤的并發(fā)癥，是導致腫瘤患者死亡的重要原因，其發(fā)生率為4%～20%。腫瘤患者發(fā)生VTE 的風險比非腫瘤患者高4.1 倍[8]。《NCCN 指南：腫瘤相關(guān)性靜脈血栓栓塞癥，V1.2019》與《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞的預防與治療中國專家指南（2019 版）》[9]均指出，對于無抗凝治療禁忌的腫瘤患者（或疑似腫瘤患者），若患者活動量不能減少VTE 的危險（例如臥床）或?qū)儆赩TE 高?；颊?，則應(yīng)進行預防性抗凝治療，且vgd 貫穿于整個住院期間。對于腫瘤患者VTE 的風險評估，指南推薦Khorana 評分原則[10]，見表1。根據(jù)此原則，若評分總計≥3 分，則為血栓高危風險，發(fā)生VTE 的概率為7.1%～41%。該患者VTE 風險評分3 分，為高危風險，宜皮下注射低分子肝素鈉4000 IU qd，預防VTE，以保障患者安全。

表1 Khorana 化療相關(guān)VTE 風險預測評分

1.3 關(guān)注抗腫瘤藥物不良反應(yīng)

病例4：患者，女，69 歲，結(jié)腸癌術(shù)后伴肝轉(zhuǎn)移。有高血壓病史3 年，長期使用“纈沙坦氫氯噻嗪片1片（80/12.5 mg）po qd”降壓，血壓控制良好。入院予以“甲磺酸阿帕替尼片250 mg po qd”抗腫瘤治療約2 周，血壓控制不佳，最高180/100 mmHg，頭暈頭痛癥狀明顯，查尿常規(guī)示尿蛋白為1+。醫(yī)囑停用纈沙坦氫氯噻嗪片，換用貝那普利片5 mg po qd 控制血壓未果，又使用硝苯地平片10 mg 降壓，但效果未顯，血壓達170/95 mmHg，頭暈頭痛癥狀無顯著改善。

甲磺酸阿帕替尼片作為口服酪氨酸激酶受體抑制劑，是抗腫瘤血管生成的靶向藥物，其常引起繼發(fā)性高血壓，或加重患者原有高血壓病情。過高的血壓不僅增加患者心血管事件發(fā)生的風險，而且會導致靶向治療藥物的停用，影響腫瘤的治療。目前，抗血管生成藥引起高血壓的機制尚不明確。文獻報道，抗血管生成藥能影響血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達，使腎功能受損而導致腎性蛋白尿。此外也可能引起腎血栓性微血管病，使高血壓加重[10]。因此，在處理阿帕替尼導致的高血壓時，應(yīng)同時考慮對腎臟的保護?！吨袊哐獕悍乐沃改希?010 版）》指出，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）類藥物除有降壓作用外，還有降低蛋白尿的作用，對于高血壓伴腎臟疾病、尤其有蛋白尿患者，應(yīng)作為首選治療藥物。

對于該患者的降壓藥物應(yīng)用，臨床藥師認為，由于患者尿蛋白1+，根據(jù)“指南”，應(yīng)首選ACEI 類或ARB 類藥物比較合適。該患者既往3 年一直服用ARB 類藥物復合制劑（纈沙坦氫氯噻嗪片），并未長期服用ACEI 類藥物。與ACEI 類藥物相比，ARB 類藥物更容易引起干咳的不良反應(yīng)。考慮到患者對長期服用ACEI 類藥物是否耐受未知，且患者改服ACEI 類藥物貝那普利后降壓效果不佳，故選ARB 類藥物降壓更合適。此外，阿帕替尼主要由CYP3A4 代謝，且對CYP3A4 和CYP2C9 有較強的抑制作用。因此在選擇降壓藥物時，應(yīng)考慮到其與阿帕替尼之間可能產(chǎn)生的藥物相互作用。降壓藥物需對CYP3A4無抑制或誘導作用，以避免影響阿帕替尼的代謝。同時，降壓藥物也應(yīng)不通過CYP3A4 和CYP2C9 代謝，以免降壓效果受到阿帕替尼的影響。

隨后，臨床藥師對常用的ARB 類藥物代謝途徑和對CYP3A4 抑制作用進行了研析。發(fā)現(xiàn)纈沙坦與奧美沙坦既不通過CYP3A4 和CYP2C9 代謝，也對CYP3A4 無抑制作用（見表2）?；颊呒韧美i沙坦氫氯噻嗪效果不佳，有循證醫(yī)學表明：隨機、雙盲、多中心研究納入了500 名患者，對比奧美沙坦酯20 mg,氯沙坦鉀50 mg，纈沙坦80 mg，厄貝沙坦150 mg 的降壓效果，結(jié)果表明，奧美沙坦酯降壓幅度明顯大于其他ARB 類藥物[11]。因此臨床藥師認為，該患者選用奧美沙坦酯最為合適。此外，醫(yī)囑中加用鈣離子拮抗劑（CCB）類藥物硝苯地平降壓也不適宜。CCB 類藥物如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平，不僅通過CYP3A4 代謝，也是CYP3A4 的弱抑制劑（見表2），其可能與阿帕替尼存在相互作用。另有研究表明，硝苯地平能通過緩激肽B2 受體激活蛋白激酶C，引起VEGF 分泌增加，故對于抗VEGF類靶向藥物導致的高血壓不建議使用硝苯地平[12]。綜上比對，臨床藥師建議使用奧美沙坦酯片降壓治療，必要時可聯(lián)合應(yīng)用小劑量的利尿劑。經(jīng)過與醫(yī)師討論，最終患者降壓藥調(diào)整為奧美沙坦酯片聯(lián)合氫氯噻嗪片，血壓降至140/80 mmHg 左右?；颊邽槔夏耆?，此血壓達到降壓目標值。

表2 常見ARB 類和CCB 類藥物代謝途徑及對CYP3A4 抑制作用

2 小 結(jié)

隨著臨床藥師參與臨床合理用藥的深入，醫(yī)患對其需求越來越迫切。在這樣的大環(huán)境下，臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮作用，加強自身專業(yè)知識的積累，掌握腫瘤相關(guān)治療“指南”，以適應(yīng)腫瘤患者基礎(chǔ)疾病多、并發(fā)癥多、藥物不良反應(yīng)多及用藥種類多的特點。惟有如此，臨床藥師才能真正切入腫瘤患者的治療過程，為臨床提供藥學專業(yè)方面的支持，保證患者的合理用藥、安全用藥和個體化用藥。