質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍652 例合理性分析*

顧云霞，朱 華，張 暄，吳加娣，孫家艷

江蘇省蘇北人民醫(yī)院，揚(yáng)州225001

顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍（stress ulcer，SU）是由顱內(nèi)腫瘤、創(chuàng)傷或其他占位病變引起的顱內(nèi)高壓導(dǎo)致的胃十二指腸潰瘍，會(huì)誘導(dǎo)急性胃黏膜損害，發(fā)生糜爛、潰瘍、出血等病變，嚴(yán)重者可導(dǎo)致消化道穿孔，危及患者生命[1]。SU 并發(fā)出血、穿孔的發(fā)生率為1%～8%，但出血患者病死率接近50%[2]，因此需采取積極措施預(yù)防SU 的發(fā)生。質(zhì)子泵抑制劑通過(guò)阻斷胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP 酶，抑制胃酸分泌，明顯降低胃黏膜損害。國(guó)內(nèi)外指南[3-8]均推薦PPI 為預(yù)防SU的首選藥物。本調(diào)查分析本院顱腦創(chuàng)傷后使用PPI預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的情況，以促進(jìn)PPI 的合理使用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性調(diào)查分析方法。通過(guò)本院HIS 系統(tǒng)檢索，抽取2019 年1 月～12 月神經(jīng)外科使用PPI 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍652 例患者作為研究對(duì)象，其中男性占65.8%，女性占34.2%，年齡5～93 歲，平均（55.9±16.8）歲，PPI 使用時(shí)間1～24 天，平均（4.2±2.7）天。

1.2 研究方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①有明確的顱腦損傷史；②發(fā)病至入院時(shí)均未發(fā)生應(yīng)激性潰瘍；③簽署治療知情同意書(shū)，并經(jīng)院倫理委員會(huì)審批。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入院時(shí)即確診消化道炎癥、潰瘍及出血等疾病病史；②既往有胃食管反流病或食管炎；③既往有出血史或凝血功能異常；④血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，腦干功能衰竭及瀕死狀態(tài)。

1.2.3 資料收集 根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，收集患者的基本信息及相關(guān)臨床資料，包括性別、年齡、入院診斷、手術(shù)名稱(chēng)及時(shí)長(zhǎng)、GCS 評(píng)分，使用PPI 前后的肝功能、腎功能、凝血功能指標(biāo)，PPI 品規(guī)、用法用量、用藥療程、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)等。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

依據(jù) 《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療-中國(guó)普通外科專(zhuān)家共識(shí)》[3]、《應(yīng)激性潰瘍防治專(zhuān)家建議（2018版）》[4]、《預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及處方精簡(jiǎn)專(zhuān)家指導(dǎo)意見(jiàn)》[5]、《顱腦創(chuàng)傷后應(yīng)激性潰瘍防治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[6]、《ASHP 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍指南》[7]、《質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2018）》[8]及相關(guān)文獻(xiàn)[9]，歸納預(yù)防性應(yīng)激性潰瘍的用藥指征如下：①?lài)?yán)重危險(xiǎn)因素包括機(jī)械通氣>48 h、凝血功能障礙、嚴(yán)重顱腦脊髓損傷、嚴(yán)重?zé)齻⒍喟l(fā)創(chuàng)傷、復(fù)雜手術(shù)、肝腎功能衰竭、膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、心腦血管意外、嚴(yán)重心理應(yīng)激（符合1 項(xiàng)可預(yù)防用藥）；②潛在危險(xiǎn)因素包括合用大劑量糖皮質(zhì)激素、合用非甾體類(lèi)抗炎藥、ICU 住院>1 周、長(zhǎng)期禁食或腸外營(yíng)養(yǎng)、男性、年齡>65 歲、隱血陽(yáng)性[9]、合用抗血栓藥物（符合2 項(xiàng)可預(yù)防用藥）。

用藥建議：預(yù)防目標(biāo)是控制胃內(nèi)pH≥4。依據(jù)PPI 藥品說(shuō)明書(shū)及上述“指南”，常規(guī)劑量PPI 靜脈滴注，用藥療程3～7 d，當(dāng)病情穩(wěn)定可逐漸停藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用WPS Office 2019 建立數(shù)據(jù)庫(kù)、SPSS 21.0系統(tǒng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，以百分?jǐn)?shù)或構(gòu)成比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥指征與危險(xiǎn)因素

237 例（36.4%）有1 個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素，用藥指征明確。其中，129 例（占19.8%）有1 個(gè)危險(xiǎn)因素，多為嚴(yán)重顱腦脊髓損傷；85 例（占13.0%）有2 個(gè)危險(xiǎn)因素，多為嚴(yán)重顱腦脊髓損傷合并復(fù)雜手術(shù)；18例（占2.8%）有3 個(gè)危險(xiǎn)因素，多為嚴(yán)重顱腦脊髓損傷合并復(fù)雜手術(shù)及長(zhǎng)期禁食或腸外營(yíng)養(yǎng)；6 例 （占0.9%）有4 個(gè)危險(xiǎn)因素，多為嚴(yán)重顱腦脊髓損傷合并復(fù)雜手術(shù)、長(zhǎng)期禁食或腸外營(yíng)養(yǎng)及機(jī)械通氣>48 h。危險(xiǎn)因素分布見(jiàn)表1。

表1 PPI 預(yù)防顱腦損傷后SU 的危險(xiǎn)因素分布

2.2 PPI 用法用量

有324 例泮托拉唑的用法為60 mg qd，使用人數(shù)占比最多（50%）；有573 例給藥頻次是1 次/d，占總頻次的85.8%。見(jiàn)表2。

2.3 用藥療程

用藥療程最短1 d，最長(zhǎng)24 d，中位時(shí)間是4 d，其中，3～7d 最多（402 例），占66.4%；其次≤2 d（185例），占23.6%；≥8 d 最少（65 例），占10.0%。

2.4 聯(lián)合用藥

在237 例患者中，有1 例雷貝拉唑聯(lián)合大劑量甲強(qiáng)龍；1 例泮托拉唑聯(lián)合雙氯芬酸鈉；8 例PPI 聯(lián)合抗血栓藥物，其中1 例泮托拉唑聯(lián)合華法林，2 例泮托拉唑聯(lián)合阿司匹林，4 例泮托拉唑聯(lián)合低分子肝素，1 例蘭索拉唑聯(lián)合低分子肝素。

表2 PPI 預(yù)防顱腦損傷后SU 的用法用量

3 討論

3.1 適應(yīng)癥

在使用PPI 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍652 例中，其中237 例（占36.4%）有1 個(gè)或多個(gè)危險(xiǎn)因素，有明確適應(yīng)癥；415 例（占63.6%）為無(wú)危險(xiǎn)因素、無(wú)適應(yīng)癥預(yù)防用藥。適應(yīng)癥掌握不當(dāng)與PPI 過(guò)度處方密切相關(guān)[11]。臨床應(yīng)結(jié)合基礎(chǔ)疾病和危險(xiǎn)因素綜合判斷是否使用PPI。有部分醫(yī)師用藥習(xí)慣不當(dāng)、擔(dān)心出血被投訴，且藥師實(shí)時(shí)審方時(shí)由于時(shí)間短促較難甄別危險(xiǎn)因素，導(dǎo)致審核適應(yīng)癥難度系數(shù)大，故無(wú)適應(yīng)癥預(yù)防用藥現(xiàn)象較為普遍。目前藥師主要通過(guò)醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)、用藥宣教、醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)公示等措施進(jìn)行干預(yù)，建議加強(qiáng)臨床科室和醫(yī)師個(gè)人考核，以幫助臨床嚴(yán)格掌握PPI 預(yù)防性用藥指征。

3.2 用法用量

有237 例選用注射用PPI，其中17 例無(wú)指征更換PPI，3 例在病情穩(wěn)定后，由靜脈用藥序貫調(diào)整為口服用藥。Herzig SJ 等[12]納入75723 例非重癥患者的隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)獨(dú)立危險(xiǎn)因素越多，應(yīng)激性消化道出血風(fēng)險(xiǎn)越高，可達(dá)1.16%～3.24%，若采取預(yù)防措施，出血發(fā)生率至少可降低50%。有研究建立SU致消化道出血的臨床風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)：中高危（10～11 分）推薦口服給藥，不能口服者才考慮靜脈給藥；高危（>12 分）或具有2 個(gè)及以上高危因素，予以靜脈給藥[13]。藥師認(rèn)為PPI 劑型選擇亟需規(guī)范，建議在病程記錄中注明危險(xiǎn)因素，并計(jì)算評(píng)分，依據(jù)評(píng)分選擇PPI 劑型。13 例（占2.0%）患者予雷貝拉唑40 mg qd靜脈滴注，超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦劑量（20 mg/次）；2 例分別予埃索美拉唑80 mg qd、200 mg qd 靜脈滴注，超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦劑量（20～40mg/次）；129 例（占19.8%）老年患者分別予泮托拉唑40mg bid、60mg qd、60mg bid 靜脈注射，超過(guò)說(shuō)明書(shū)推薦劑量（≤40mg·d-1）。藥師通過(guò)維護(hù)審方軟件數(shù)據(jù)庫(kù)，如設(shè)置藥品單次劑量最大值、特殊人群-老人每日劑量最大值，并增加一般警示，實(shí)現(xiàn)審方軟件自動(dòng)審核，藥師實(shí)時(shí)干預(yù)錯(cuò)誤用法用量，較快地減少了超劑量用藥問(wèn)題。

3.3 用藥療程

有185 例PPI 預(yù)防用藥療程≤2 d，多以圍手術(shù)期預(yù)防用藥為主，如腦血腫穿刺引流術(shù)/清除術(shù)、顱骨成形術(shù)、顱骨切除減壓術(shù)等。并不是所有手術(shù)都需要常規(guī)性使用PPI，若手術(shù)時(shí)間較短（≤3 h），一般術(shù)前禁食不足24 h，且未合并其他危險(xiǎn)因素，不推薦使用PPI。2018 年一項(xiàng)多中心回顧性研究表明，神經(jīng)外科重癥患者發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的平均時(shí)間為2.9 d[14]，而PPI 藥物的作用峰值通常出現(xiàn)在應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的72 h，所以PPI 用藥療程一般3～7 d。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有402 例PPI 預(yù)防用藥療程為3～7 d，較為合理。對(duì)于預(yù)防SU 的停藥指征尚不明確，建議以患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)、耐受腸道營(yíng)養(yǎng)為停藥時(shí)機(jī)。

3.4 聯(lián)合用藥

在10 例PPI 聯(lián)合用藥中含1 例大劑量糖皮質(zhì)激素、1 例非甾體抗炎藥及8 例抗血栓藥物，目的是預(yù)防藥物相關(guān)性胃黏膜損傷，減少胃潰瘍及出血風(fēng)險(xiǎn)等[8]。其中有1 例泮托拉唑聯(lián)合雙氯芬酸鈉患者出現(xiàn)凝血功能障礙，血小板計(jì)數(shù)明顯減低（PLT<50×109/L）。故在PPI 聯(lián)用非甾體抗炎藥時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，及早干預(yù)，掌握好用藥時(shí)機(jī)至關(guān)重要。

3.5 不良反應(yīng)

有4 例（占0.6%）發(fā)生消化道出血，表現(xiàn)為胃液隱血試驗(yàn)陽(yáng)性、出現(xiàn)暗紅色胃液。19 例（占2.91%）發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎，均使用了呼吸機(jī)通氣。PPI 應(yīng)用與胃部定植和肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[15]。PPI 提高胃內(nèi)pH，使胃液堿化，改變口咽部病原菌，當(dāng)患者應(yīng)排痰反射減弱、誤吸胃內(nèi)容物時(shí)，可致吸入性肺炎發(fā)生[16]。

PPI 在本院神經(jīng)外科被廣泛應(yīng)用，其潛在風(fēng)險(xiǎn)和不合理應(yīng)用問(wèn)題日漸凸顯。對(duì)于無(wú)高危因素的患者進(jìn)行預(yù)防SU 治療，會(huì)增加患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。針對(duì)PPI 存在的不合理用藥情況，藥師應(yīng)做好處方審核、醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)、用藥宣教等，并針對(duì)性地進(jìn)行藥學(xué)干預(yù)，促進(jìn)臨床合理用藥。